糖尿病
流行病學：
台灣地區糖尿病的＂盛行率＂逐年上升 ,目 前約為 人口的6〜7% ,（超過3%小於10%，屬於中等盛行率區），而在 40 歲以下以及 80 歲以上的族 群其增加的幅度比其他年齡層顯著 ！根據全民健保資料庫分析，無論男女或各年齡層，近來盛行率皆逐年上升，且有年輕化趨勢，其中兒童及青少年肥胖率的增加是主因。
95%是T2DM,只5%為T1DM!
T1DM盛行率在赤道區最低，緯度越高，人口中越多！
北歐：每10萬人中57
薩丁尼亞：每10萬人中30幾！
臺灣：每10萬人中只1人！（Pacific rim 的中，日，韓都屬低盛行區）
T2DM盛行於太平洋島國，中東！
T2DM則是在開發中地區增加最快！
糖尿病患者若血糖控制不佳：
會引 發＂大血管病變＂：冠狀動脈 疾病，缺血性腦梗塞，周邊血管疾病。
小血管病變 ：視網膜病變 ，腎病變，神經病變。
糖尿 病患者最常見的死因是心血管疾病！
糖尿 病患者會比正常族群增加 2 到 4 倍心血管疾病的風險 ！
（糖尿病等同已發生過心肌梗塞一次）有研究發現 ,有糖尿 病但沒有過去心肌梗塞或冠狀動脈心臟病病史 的病人 ,未來死於冠狀動脈心臟病的風險 ,並 不小於先前有心肌梗塞或冠狀動脈心臟病病史 的非糖尿病的病人 ,特別是在女性方面 。
DCCT/ DEIT研究證實,經由嚴格血糖控制對於T1DM第1型糖尿病可以減少 小血管病變的進展並且有持久效果 (legacy effect,metabolic memory)!
英國的 UKPDS 研究,日 本的 Kumamoto 研究也 證實對T2DM第2型糖尿病嚴格血糖控制可以減少 小血管病變的進展並且有持久效果,稱之為“延 續效應”(legacy effect),亦即所謂代謝記憶 (metabolic memory)的效應。
在大血管病變方 面,嚴格血糖控制,經由DCCT/DEIT後續研 究顯示在＂第1型糖尿病T1DM＂可以＂顯著減少心血管事 件並具有“延續效應”！
第2型糖尿 T2DM病方面 ,UKPDS 早期1970s研究雖顯示＂不能＂顯著減少 大血管病變 ,但＂後續＂追蹤，就顯示較佳 的血糖控制＂也有減少＂心血管事件，心肌 梗塞的效果，約減15%.
但是隨後的ACCORD, ADVANCE, 以 及VADT研究卻顯示過度嚴格血糖控制並＂不能＂顯著 減少主要心血管事件 ！反而可能因為嚴格血糖控制造成低血糖 ，而導致死亡率的增加 ！
糖尿病的監控：
AC,PC,HbA1C,眼底，microalbumin,eGFR.
HbA1c 提供了三個月平均血糖值的估計 ,
每增加1%的HbA1c會加18%的心血管事件風險！
每減少1%的HbA1c會減少14%的心肌梗 塞 ！
21% 的糖尿病死亡！
37% 的小血管併發症！
但 HbA1c 正常並不能完全排除糖尿 病或糖尿病前期 (Prediabetes)。
加拿大Countiho的整 合分析1966-93年間，20個研究納入95783名非糖尿病者，其中死於心血管病的3704人，得出結論：只要Ac,Pc高，就越易心血管病！,
AC與PC血糖值 ,都是發生心血管風 險的危險因子 ！(Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-40.)
問題：倒底AC還是PC對心血管病發生影響力較大？
自1997後有三大研究：比較空腹，飯後血糖對心血管事件發生率，死於心血管病，全因死亡的影響！
歐洲的 DECODE 研究(10研究，2.2萬人）！
亞洲的DECODA研究（3日本，2印度，6800人）！
==>PC 越 高 ,死亡率越高 ,
PC比AC血糖值更能預測 心血管疾病死亡率 !
日本的 Funagata 糖尿病研 究顯示 ,IGT患者死於心血管疾病 的風險較高 ,但空腹血糖值正常或偏高族群則 相當 ;
美國BLSA研究，1,200人！AC加PC比單做AC更能判斷預後！
臺灣的金山社區心臟血管疾病追蹤研究 則顯示AC和PC 2 小時血糖值 ,均與心血管疾病有顯著相關且預 測能力差不多 !
==＞結論是PC血糖是獨立預測心血管死亡，全因死亡的因素！且優於AC!
問題：飯後血糖高是發生什麼變化？而易導致心血管病！
飯後高血糖的病理，生理變化，損害血管内皮，促進動脈粥狀硬化，發生心血管事件！
1，飯後血液偏向容易凝集，形成血栓：factor 7，prothrombin,thrombin變多，血小板易聚，
2，促黏的ICAM-1增加，使單核白血球易黏附且近入血管内皮，此為動脈粥狀硬化啟動重要的一步驟！
3，促炎因子的IL-6,IL-18,CRP,TNF-@增加，動脈粥狀硬化重要的一步驟！
4，氧化的低密度脂蛋白LDL-C增多！
5，血管内皮功能出現障礙！失去在受到刺激後，血管放鬆，血流增加的應變能力！
那衍生的問題是：
1，降低飯後血糖是否能減少心血管病？
2，降低飯後血糖是否能減少頸動脈内皮内層厚度？
3，降低飯後血糖是否能降低促炎因子IL-6,CRP?而減少粥狀動脈硬化，進而減少心血管事件！
4，降低飯後血糖是否能改善血管内皮功能？而減少粥狀動脈硬化，進而減少心血管事件！
5，降低飯後血糖是否能降低NFkB,改善血管内皮功能？而減少粥狀動脈硬化，進而減少心血管事件！
心血管病是屬粥狀動脈硬化atherosclerosis,，那研究可以用心血管事件當終點，也可用頸動物内膜中層厚度（CIMT)為終點做為比較！
綜合上述資料 ,不論是 HbA1c 、 空腹血糖值、葡萄糖耐受試驗 2 小時血糖值或餐 後高血糖 ,臨床上都能用來評估糖尿病患者的 心血管疾病風險 。
糖尿病藥物治療目的主要是希望能降低冠狀動 脈疾病的致死率或是罹病率 。若糖尿病病人以 飲食控制及運動仍無法有效的控制血糖時 ,應 早日考慮使用藥物治療。
美 國 糖 尿 病 協 會 (American Diabetes Association) 以及歐洲糖尿病研究協會 (European Association for the Study of Diabetes) 在 2012 年 提出第二型糖尿病血糖控制的共同聲明 :
強調以病人為中心的方式 (A Patient-Centered Approach),著重個別化的治療 (individualization of treatment);
對大多數的糖尿病病人:
控 制 HbA1c < 7%,（美國訂6.5%)(正常人是＜5.6%）
空腹血糖值 < 130 mg/dl,（正常人是＜100）
餐 後血糖值 < 180 mg/dl 即可;（正常人＜140）
較年輕、糖尿 病罹病時間短或沒有心血管疾病的族群,若沒 有低血糖或其他副作用,則可嚴格控制 HbA1c 為 6.0-6.5%;
有嚴重低血糖病史、高齡、嚴重 併發症、積極控制仍血糖控制不佳 ( 使用多重降 血糖藥物及胰島素 ) 或多重慢性疾病族群,則寬 容控制 HbA1c 為 7.5-8.0% 或稍高 。
由於 HbA1c 降到 6.5% 只對小血管病變有幫忙 ,對大血管病變的降低有限!（為何訂6.5？是從Pima流病調查發現＞6.5%HbA1C後，併發症大增）。
一 、磺醯尿素類 (Sulfonylurea) ：
Sulfonylurea 以 及 meglitinide 等胰島素分泌促進劑 (insulin secretagogue) 類 型的口服降血糖藥,會引起低血糖及體重增加 是其缺點！
使用超過60年！（1947）（用磺胺治傷寒時病人出現低血糖而意外發現）
約可降HbA1c：1.5左右！
服用超過5年，效果會衰退！
市面製劑用法每一顆都相同力價！（1顆換1顆！即使不知藥名）
其受器SUR這幾年才發現！
只有有限的研究顯示降血糖藥物能降冠狀動脈疾病 ！
最經典的研究是英國的 UKPDS 研究 針對第二型糖尿病患者 , 使用磺醯尿素類降血糖藥物或胰島素嚴格控制 血糖,相對於飲食控制,在長期追蹤10年之 後 ,發現可顯著降低 12% 糖尿病相關併發症以 及小血管病變 ,但在大血管病變方面的改善卻 沒達到顯著水準 .
丹麥的回溯性研究 發現 ,因為心肌梗塞住院但未接PCI治療的T2DM患者 ,除了Gliclazide以外的SU都可能增加心血管風險 .只服用 Metformin不會！
加拿 大的回溯性研究發現 ,增加第一代SU或 Glyburide 劑量後 ,心血管事件相關的死 亡會增加,但Metformin劑量增加並不會。
ADVANCE 研究（探討SU）與
ORIGIN 研究（ 探討insulin)都顯示"無法降低大血管病變 .
在 ADVANCE 研 究中 ,針對T2DM的臨床試驗 ,使 用Gliclazide併用其他降血糖藥物,嚴控血 糖使 HbA1c 降到 6.5% ,追蹤 5 年後 ,相對 於一般控制 ( 平均 HbA1c7.3%) ,並"不能"減少主要心血管事件 、心因性死亡率以及總死亡 率 ,但卻"增加"了"低血糖"！
二 、雙胍類 (Biguanides)：1957發明，歐洲早在用，1995美FDA才過！
目前第二型糖尿病患者的口服藥物,單 一治療平均約可降低1%的糖化血紅素;除了 metformin 降低糖化血紅素效果比較優 ( 比其他 口服藥約低 0.4%),其他每一種口服降血糖藥的 治療效果並無顯著差異 。
在所有口服降血糖藥 物中,metformin 同時還有減輕體重及保護心臟 血管的優點,加上不會引起低血糖的副作用, 單一藥物治療時常被建議第一線使用於第二型 糖尿病患者的治療。
然而metformin並非沒有 缺點。首先,約9.6%的患者在服用metformin 時有嚴重腹瀉的問題;
其次,腎功能不全的 患者服用metformin,會增加乳酸中毒 (lactic acidosis) 的 風 險 ！
無啥大副作用，便宜！單用不會低血糖！
UKPDS 研究顯示 ，對於過胖的T2DM患者 ,服用 Metformin 追蹤 10.7 年後 ,
和飲食控制比較:
可以顯著減少 32% 的糖 尿病相關病變、
減少42% 的糖尿病相關死亡!
減少36% 的總死亡率!
Metformin比SU,insulin：
可 以顯著減少糖尿病相關病變 、
減少糖尿病相關死亡 ,
減少中風
當SU類與 Metformin 併 用治療時 :
＂ 不增加＂糖尿病相關死亡風險
BG便宜又有效 ,不增加體重無低 血糖發生！
,故臨床治療指引都推薦 其為糖尿病藥物的首選。
Metformin可能會引起乳酸酸中毒 ！
Metformin 應該避免使用於心臟衰竭 、
腎功 能不全 、
肝功能異常 、
代謝性酸中毒和
急性疾 病 !
三 、Meglitinides 類
repaglinide (Rovonorm)及 nateglinide (starlix)
目前沒有Meglitinides會增加心血管事件的證據。
丹麥的回溯性研究顯示：
gliclazide 及repaglinide用於治療T2DM時 ：
無論過去有無心肌梗塞 ,都不會增加總死亡率 、心因性死亡率或主 要心血管事件
四 、Thiazolidinedione (TZD)
Glitazone類藥物雖不會造成低血 糖,對於腎臟機能也有保護效果,卻可能引起 體重增加、心臟機能衰竭及骨質密度減少！
新 一 代 藥 物 中 Thiazolidinedione (TZD) 在心血管疾病的角色最受爭議。
Avandia!
Dr. Nissen 在 2007 年 針 對 Rosiglitazone 所 做 的 整 合分析,顯示其會顯著增加 43% 的心肌梗塞 以及 64% 的心因性死亡風險 。
Dr. Mannucci 在 2010 年分析 164 個臨床試驗後的整合分析 發現,Rosiglitazone 會顯著減少 10% 的總死亡 率、不顯著減少 6% 的心血管死亡率、不顯著 增加 14% 的心肌梗塞和顯著增加 69% 的心臟 衰竭 。
美國藥物食品管理局FDA在 2010 年的 Rosiglitazone Cardiovascular Safety Meta-Analysis 中 顯 示Rosiglitazone 會顯著增加 80% 的心肌梗塞和 50% 的心血管死亡率 35.
Dr. Nissen 在 2010 年更新 整合分析後顯示,Rosiglitazone 會顯著增加 28% 的心肌梗塞,但不會顯著增加心血管死亡率或總死亡率。
因為上述的整合分析並沒有一致性 的結論,造成 Rosiglitazone 在 2010 年自歐洲下 架,但在美國以及部分國家的臨床適應症被限制 的情形。
(Actos)Pioglitazone 的安全性,！
在 2005 年發表的 PROACTIVE 研究，是一個 專門用來評估心血管事件以及死亡率的前瞻性 臨床試驗,顯示 Pioglitazone 能顯著減少過去有 心血管病史的第二型糖尿病患者 16% 的血管病 變,且不會增加整體死亡及事件率。
2007 年 發表的 PROACTIVE 次分析顯示 對於有心 肌梗塞病史的第二型糖尿病病患,Pioglitazone 可以顯著減少 28% 的心肌梗塞、37% 的急性冠 心症以及 19% 的大血管併發症,但也顯著增加 41% 的心衰竭住院,不過致死的心衰竭比率則與 安慰劑相當。
在 2007 年 Dr. Lincoff 的整合分析 中,Pioglitazone 可以顯著下降 8% 至 20% 的主 要心血管事件,但也顯著提高了 41% 的心衰竭 危險 .
在 2008 年 Dr. Mannucci 發表的整合分 析中,當排除了 PROACTIVE 研究之後顯示, Pioglitazone 可以顯著下降 70% 的總死亡率,但 不顯著增加了 38% 的非致死心衰竭 .
因為 具有一致性,Pioglitazone 目前仍可適用於糖尿 病治療。
其實 Thiazolidinedione 類的藥物都會增 加心衰竭的危險,因此臨床使用於心衰竭是絕對禁忌症,也因為 Thiazolidinedione 類衍 生物的事件,目前美國藥物食品管理局對最近新 上市的糖尿病藥物,都要求須有心血管疾病危險 性評估的縱向性研究。
五、阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitors)
包括 acarbose 、miglitol 和 voglibose 。
Acarbose
藥理性質
Acarbose是微生物(Actinoplanes utahensis)在 進行大麥穀類發酵過程中所產生的一種寡糖 (oligosaccharide),其可逆性地競爭抑制人體小腸 刷狀緣細胞中消化酵素(α-amylase與 α-glucosidases)的特殊作用,可減緩碳水化合物 之消化,進而延緩葡萄糖之吸收,使糖尿病患者 的餐後高血糖及餐後高胰島素血症得以緩解。(glucose從前腸收變成後腸吸收！）
Acarbose的人體吸收率約只有2%。腸道細菌
與相關酵素(α-amylase及β-amylase)可對
acarbose進行代謝與水解作用,而產生至少13種以
上不同之代謝產物。其中一水解acarbose產生的compound-II代謝物，仍然具有抑制α-glucosidases 之活性。
藥物動力學
在六個健康人體口服acarbose (200~300mg) 的試驗中,約有1.7%的藥物劑量以原型藥物型式排泄於尿中，但改以靜脈注射投與acarbose 時,在48小時內有89%的藥物劑量,於尿液檢體中測得原型 acarbose！比較此藥口服與注 射之吸收,acarbose的人體口服吸收率很低！
但如以放射性14C標記的acarbose (200mg)再 次進行口服試驗,竟發現有將近35%的標記劑量 被吸收進入人體,但其中只有1.7%是以原型acarbose進入體循環中;所以這表示有 "相關代謝物"也被人體吸收。
Acarbose之藥物吸收 約於1小時後達到最高血中濃度,
代謝產物吸收,約於14~24 小時才達到最高血中濃度。
而這種延遲吸收現象可反映出腸道細菌與相關
酵素(α-amylase及β-amylase)對原型藥物的 代謝與水解作用。
Acarbose至少有13種以上不同之代謝產物可 "進入人體"約為口服標記藥物量的34%,並且幾 乎全部經由腎臟排除體外。在尿液檢體中出現 的諸多代謝產物中,其中的compound-II代謝物, 仍然具有抑制α-glucosidases之活性,其所佔之 比例加上出現於尿液中的原型acarbose部分,共 約為原攝入標記藥物量的2%。
回顧上述文獻可知,以尿液中原型藥物出 現的角度,去評估acarbose在健康人體之吸收率 只有1.7%,但如同時考慮進入人體的代謝產物 部分,則有將近35%的藥物劑量被吸收進入人體, 並且其清除的場所皆發生在腎臟。
Acarbose本身被列為致急性肝毒性之藥物, 雖然目前並無腎功能不全病患服用acarbose引發 肝毒性之臨床試驗資料或病例報告,但 Charpentier等人提出合理懷疑腎功能不全引發的 acarbose蓄積,在特定狀況下可能增加嚴重肝功 能異常的不良醫療風險.故腎功能不佳又潛藏 嚴重肝功能異常危機的糖尿病族群,在應用此 藥品的同時,應合理性地評估藥物於人體蓄積 的問題。針對必需使用acarbose之此類特殊族群, 應考慮採取降低藥品劑量及定期肝功能監測之 必要措施。
α-glucosidase inhibitors 在近端小腸抑 制澱粉和雙醣類的分解 ,進而延緩其吸收 ,可 降低餐後高血糖 ,但降血糖的效果不如SU和BG ,只可降HbA1c:0.5左右！不會發生低血糖 , 會有脹氣或腹瀉等副作用。
2003 STOP-NIDDM 研 究 中, 使 用 acarbose 來治療IGT,相較於安慰劑 , 降餐後血糖，降低 53% 的主要心血 管事件風險 ,其中主要是來自於減少MI 。
在 2004 年針對T2DM病患 的一篇整合分析中,從7個臨床隨機試驗的 資料顯示 ,相較於安慰劑 ,使用 acarbose 可以 顯著減少 64% MI以及 35% CVD。
然而 在1999年UKPDS對 於acarbose的 前 瞻性研究 ,
及在 2005 年一篇關於單獨使用 α-glucosidase inhibitors 的整合分析中 ,對於T2DM病患 ,並"沒有證據"顯示對罹病率或 致死率有影響。
總括來說,α-glucosidase inhibitors 對於心血管的臨床預後"尚無一致性"的 結論 ,需要更多資料來佐證 。
六、DPP-4 抑 制 劑 (Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors) 與第 1 型類昇糖素胜肽 (Glucagon- like peptide-1 analogues, GLP-1 )
DPP-4抑制劑比較不會有腹瀉的副作用、比較 不會造成低血糖的危險,也比較不會引起體 重增加,適用於無法使用 metformin 及 sulfonylurea/meglitinide,以及對於 TZD有禁 忌症的體重過重的第二型糖尿病患者,作為單獨使用的第一線的口服降血糖藥物。
人體內最主要的腸泌素 (incretin)—昇糖素類似胜肽 (glucagon-like peptide 1,簡稱 GLP-1),是由遠端迴腸 (distal ileum) 及部分大腸 (colon) L細胞所分泌的腸道荷爾蒙。食物會刺激 GLP-1由腸道分泌,進而根據血中葡萄糖濃度的上升程度,
促進胰臟貝它細胞 (β cells) 之胰 島素 (insulin) 分泌,
抑制胰臟阿爾發細胞(α cells) 之昇糖素 (glucagon) 的分泌,以調節降低 血中葡萄糖濃度。由於 GLP-1 的作用依賴血中葡萄糖濃度而定,因此很少會引起低血糖的副 作用。GLP-1也會抑制胃部的排空 (gastric emptying),並且促使下視丘產生飽足感 (satiety sensation),造成抑制食慾及控制體重的效果。
內生性的 GLP-1 在人體會立刻被雙胜肽胜肽酶 -4 (dipeptidyl peptidase 4） 分解,轉變為不具生 物學活性的代謝產物。
利用腸泌素incretin治療糖尿病,目前有兩種方式可以提升第二型糖尿病患者 體內的腸泌素作用 (incretin action):其一為施打不會被DPP-4所分解的腸泌素類似物 (incretin mimetics);
其二為口服小分子的DPP-4抑制劑 (DPP-4 inhibitor)。
在正常人,當我們吃了含醣的食物之後,會經由腸子吸收使血糖升高,因而 促使胰島的β細胞分泌胰島素,同時抑制升糖素(glucagons)的分泌。
最新的研究 指出,食物還會促進腸胃道分泌 incretins,包括 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 與 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP),這兩種 incretins 可以促進胰 島素的分泌,抑制升糖素的過度分泌,也有抑制食慾的效果。
而在糖尿病人,他 們血中的 GLP-1 濃度比健康人低,GIP 的作用也比健康人不好。在臨床試驗中, 對糖尿病人靜脈注射 GLP-1 後,可顯著的增進胰島素分泌,抑制升糖素的分泌 並且降低血糖。然而,人類血中的 incretins 在幾分鐘內就會被 DPP 4 這個酵素所 分解,因此必須用靜脈持續灌注的方式使用,實務上並不方便,也不容易普及化。 針對這個問題,有藥廠研發出人類 GLP-1 的類似物,可延緩被 DPP 4 分解的時 間,因而可以皮下注射方式施打,GLP-1 的類似物,除了可以控制糖尿病人的血 糖外,並可減輕體重,副作用是會有噁心嘔吐等症狀。
另一方面,也有藥廠研發 出 DPP 4 的抑制劑,藉以延長體內 incretins 的作用時間,這個藥物是口服,使用 上比 GLP-1 類似物方便,但是並無法減輕體重。此外,由於 DPP 4 也在免疫細 胞上有表現,服用後可能會使鼻咽炎與泌尿道感染的機會稍微增加。
這兩類都是近期研發的降血糖藥物 。
單獨使用 GLP-1 類並不會發失低血糖的危險而 且會減少體重 ,但可能會有腸胃道的症狀 ,不 過通常是發生在使用初期且後來症狀會緩解 .
GLP-1 類似物在 2005 年被首度引進及使用 於人體,DPP-4抑制劑則在2006年上市。到目 前為止,對於第二型糖尿病的患者,的確有顯 著改善血糖的效果。以基礎值約 8.0% 的糖化血 紅素來說,GLP-1 類似物平均可以減少糖化血 紅素 1.5%,而 DPP-4 抑制劑則可以減少糖化血 紅素約 0.8%。
愈高的基礎糖化血紅素,似乎伴 隨較多的糖化血紅素下降程度。由於 GLP-1 刺 激餐後胰島素分泌及抑制餐後昇糖素分泌的能 力,具有仰賴血中葡萄糖濃度而改變的特性, 因此單獨使用時幾乎不會引起低血糖的副作 用。
對於肥胖及體重過重的第二型糖尿病患者, GLP-1類似物有減輕體重的好處,DPP-4抑制 劑則至少不會造成體重增加。這些優點,使得 DPP-4 抑制劑或 GLP-1 類似物在第二型糖尿病治 療,可以達到較佳的早期控制,並且可能可以 逆轉第二型糖尿病最根本的致病原因。
2012年Dr. Sun發表的整合分析中,從45個 GLP-1 類臨床試驗的資料顯示並不會增加心血 管風險 。
單獨使用 DPP-4 抑制劑不會發生低血 糖,對體重也沒有影響。
2012年Dr. Monami 針對DPP-4抑制劑與血脂的整合分析發現,總膽固醇指數的顯著下降 ,可能有助於心血管 危險的減少 。
這些藥物都有心血管疾病危險性 評估的縱向性研究 ,如 TECOS 研究 (Sitagliptin, NCT00790205) 、
SAVOR-TIMI 研究 (Saxagliptin, NCT01107886) 和 EXSCEL 研究 (Exenatide, NCT01144338) 等 。雖然這些大型的心血管疾病 安全性研究都還在進行中 ,但是近期小型的研 究顯示DPP-4與GLP-1類可能能夠改善一些心 血管疾病的監測指標(surrogate markers),然而 定論性的證據仍須等大型研究結論。
