糖尿病

糖尿病

流行病學：
台灣地區糖尿病的＂盛行率＂逐年上升 ,目 前約為 人口的6〜7% ,（超過3%小於10%，屬於中等盛行率區），而在 40 歲以下以及 80 歲以上的族 群其增加的幅度比其他年齡層顯著 ！根據全民健保資料庫分析，無論男女或各年齡層，近來盛行率皆逐年上升，且有年輕化趨勢，其中兒童及青少年肥胖率的增加是主因。
95%是T2DM,只5%為T1DM!
T1DM盛行率在赤道區最低，緯度越高，人口中越多！
北歐：每10萬人中57
薩丁尼亞：每10萬人中30幾！
臺灣：每10萬人中只1人！（Pacific rim 的中，日，韓都屬低盛行區）
T2DM盛行於太平洋島國，中東！
T2DM則是在開發中地區增加最快！

糖尿病患者若血糖控制不佳：
會引 發＂大血管病變＂：冠狀動脈 疾病，缺血性腦梗塞，周邊血管疾病。
小血管病變 ：視網膜病變 ，腎病變，神經病變。

糖尿 病患者最常見的死因是心血管疾病！
糖尿 病患者會比正常族群增加 2 到 4 倍心血管疾病的風險 ！
（糖尿病等同已發生過心肌梗塞一次）有研究發現 ,有糖尿 病但沒有過去心肌梗塞或冠狀動脈心臟病病史 的病人 ,未來死於冠狀動脈心臟病的風險 ,並 不小於先前有心肌梗塞或冠狀動脈心臟病病史 的非糖尿病的病人 ,特別是在女性方面 。

DCCT/ DEIT研究證實,經由嚴格血糖控制對於T1DM第1型糖尿病可以減少 小血管病變的進展並且有持久效果 (legacy effect,metabolic memory)!

英國的 UKPDS 研究,日 本的 Kumamoto 研究也 證實對T2DM第2型糖尿病嚴格血糖控制可以減少 小血管病變的進展並且有持久效果,稱之為“延 續效應”(legacy effect),亦即所謂代謝記憶 (metabolic memory)的效應。

在大血管病變方 面,嚴格血糖控制,經由DCCT/DEIT後續研 究顯示在＂第1型糖尿病T1DM＂可以＂顯著減少心血管事 件並具有“延續效應”！

第2型糖尿 T2DM病方面 ,UKPDS 早期1970s研究雖顯示＂不能＂顯著減少 大血管病變 ,但＂後續＂追蹤，就顯示較佳 的血糖控制＂也有減少＂心血管事件，心肌 梗塞的效果，約減15%.

但是隨後的ACCORD, ADVANCE, 以 及VADT研究卻顯示過度嚴格血糖控制並＂不能＂顯著 減少主要心血管事件 ！反而可能因為嚴格血糖控制造成低血糖 ，而導致死亡率的增加 ！

糖尿病的監控：
AC,PC,HbA1C,眼底，microalbumin,eGFR.

HbA1c 提供了三個月平均血糖值的估計 ,
每增加1%的HbA1c會加18%的心血管事件風險！
每減少1%的HbA1c會減少14%的心肌梗 塞 ！
                                           21% 的糖尿病死亡！
                                          37% 的小血管併發症！
但 HbA1c 正常並不能完全排除糖尿 病或糖尿病前期 (Prediabetes)。

加拿大Countiho的整 合分析1966-93年間，20個研究納入95783名非糖尿病者，其中死於心血管病的3704人，得出結論：只要Ac,Pc高，就越易心血管病！,
AC與PC血糖值 ,都是發生心血管風 險的危險因子 ！(Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-40.)

問題：倒底AC還是PC對心血管病發生影響力較大？

自1997後有三大研究：比較空腹，飯後血糖對心血管事件發生率，死於心血管病，全因死亡的影響！

歐洲的 DECODE 研究(10研究，2.2萬人）！
亞洲的DECODA研究（3日本，2印度，6800人）！

==>PC 越 高 ,死亡率越高 ,
      PC比AC血糖值更能預測 心血管疾病死亡率 !

日本的 Funagata 糖尿病研 究顯示 ,IGT患者死於心血管疾病 的風險較高 ,但空腹血糖值正常或偏高族群則 相當 ;

美國BLSA研究，1,200人！AC加PC比單做AC更能判斷預後！

臺灣的金山社區心臟血管疾病追蹤研究 則顯示AC和PC 2 小時血糖值 ,均與心血管疾病有顯著相關且預 測能力差不多 !
==＞結論是PC血糖是獨立預測心血管死亡，全因死亡的因素！且優於AC!

問題：飯後血糖高是發生什麼變化？而易導致心血管病！
飯後高血糖的病理，生理變化，損害血管内皮，促進動脈粥狀硬化，發生心血管事件！
1，飯後血液偏向容易凝集，形成血栓：factor 7，prothrombin,thrombin變多，血小板易聚，
2，促黏的ICAM-1增加，使單核白血球易黏附且近入血管内皮，此為動脈粥狀硬化啟動重要的一步驟！
3，促炎因子的IL-6,IL-18,CRP,TNF-@增加，動脈粥狀硬化重要的一步驟！
4，氧化的低密度脂蛋白LDL-C增多！
5，血管内皮功能出現障礙！失去在受到刺激後，血管放鬆，血流增加的應變能力！

那衍生的問題是：
1，降低飯後血糖是否能減少心血管病？
2，降低飯後血糖是否能減少頸動脈内皮内層厚度？
3，降低飯後血糖是否能降低促炎因子IL-6,CRP?而減少粥狀動脈硬化，進而減少心血管事件！
4，降低飯後血糖是否能改善血管内皮功能？而減少粥狀動脈硬化，進而減少心血管事件！
5，降低飯後血糖是否能降低NFkB,改善血管内皮功能？而減少粥狀動脈硬化，進而減少心血管事件！

心血管病是屬粥狀動脈硬化atherosclerosis,，那研究可以用心血管事件當終點，也可用頸動物内膜中層厚度（CIMT)為終點做為比較！

綜合上述資料 ,不論是 HbA1c 、 空腹血糖值、葡萄糖耐受試驗 2 小時血糖值或餐 後高血糖 ,臨床上都能用來評估糖尿病患者的 心血管疾病風險 。
糖尿病藥物治療目的主要是希望能降低冠狀動 脈疾病的致死率或是罹病率 。若糖尿病病人以 飲食控制及運動仍無法有效的控制血糖時 ,應 早日考慮使用藥物治療。

美 國 糖 尿 病 協 會 (American Diabetes Association) 以及歐洲糖尿病研究協會 (European Association for the Study of Diabetes) 在 2012 年 提出第二型糖尿病血糖控制的共同聲明 :
強調以病人為中心的方式 (A Patient-Centered Approach),著重個別化的治療 (individualization of treatment);
對大多數的糖尿病病人:
控 制 HbA1c < 7%,（美國訂6.5%)(正常人是＜5.6%）
空腹血糖值 < 130 mg/dl,（正常人是＜100）
餐 後血糖值 < 180 mg/dl 即可;（正常人＜140）

較年輕、糖尿 病罹病時間短或沒有心血管疾病的族群,若沒 有低血糖或其他副作用,則可嚴格控制 HbA1c 為 6.0-6.5%;

有嚴重低血糖病史、高齡、嚴重 併發症、積極控制仍血糖控制不佳 ( 使用多重降 血糖藥物及胰島素 ) 或多重慢性疾病族群,則寬 容控制 HbA1c 為 7.5-8.0% 或稍高 。
由於 HbA1c 降到 6.5% 只對小血管病變有幫忙 ,對大血管病變的降低有限!（為何訂6.5？是從Pima流病調查發現＞6.5%HbA1C後，併發症大增）。

一 、磺醯尿素類 (Sulfonylurea) ：
Sulfonylurea 以 及 meglitinide 等胰島素分泌促進劑 (insulin secretagogue) 類 型的口服降血糖藥,會引起低血糖及體重增加 是其缺點！
使用超過60年！（1947）（用磺胺治傷寒時病人出現低血糖而意外發現）
約可降HbA1c：1.5左右！
服用超過5年，效果會衰退！
市面製劑用法每一顆都相同力價！（1顆換1顆！即使不知藥名）
其受器SUR這幾年才發現！
只有有限的研究顯示降血糖藥物能降冠狀動脈疾病 ！

最經典的研究是英國的 UKPDS 研究 針對第二型糖尿病患者 , 使用磺醯尿素類降血糖藥物或胰島素嚴格控制 血糖,相對於飲食控制,在長期追蹤10年之 後 ,發現可顯著降低 12% 糖尿病相關併發症以 及小血管病變 ,但在大血管病變方面的改善卻 沒達到顯著水準 .

丹麥的回溯性研究 發現 ,因為心肌梗塞住院但未接PCI治療的T2DM患者 ,除了Gliclazide以外的SU都可能增加心血管風險 .只服用 Metformin不會！

加拿 大的回溯性研究發現 ,增加第一代SU或 Glyburide 劑量後 ,心血管事件相關的死 亡會增加,但Metformin劑量增加並不會。

 ADVANCE 研究（探討SU）與
 ORIGIN 研究（ 探討insulin)都顯示"無法降低大血管病變 .
在 ADVANCE 研 究中 ,針對T2DM的臨床試驗 ,使 用Gliclazide併用其他降血糖藥物,嚴控血 糖使 HbA1c 降到 6.5% ,追蹤 5 年後 ,相對 於一般控制 ( 平均 HbA1c7.3%) ,並"不能"減少主要心血管事件 、心因性死亡率以及總死亡 率 ,但卻"增加"了"低血糖"！

二 、雙胍類 (Biguanides)：1957發明，歐洲早在用，1995美FDA才過！
目前第二型糖尿病患者的口服藥物,單 一治療平均約可降低1%的糖化血紅素;除了 metformin 降低糖化血紅素效果比較優 ( 比其他 口服藥約低 0.4%),其他每一種口服降血糖藥的 治療效果並無顯著差異 。
在所有口服降血糖藥 物中,metformin 同時還有減輕體重及保護心臟 血管的優點,加上不會引起低血糖的副作用, 單一藥物治療時常被建議第一線使用於第二型 糖尿病患者的治療。
然而metformin並非沒有 缺點。首先,約9.6%的患者在服用metformin 時有嚴重腹瀉的問題;
其次,腎功能不全的 患者服用metformin,會增加乳酸中毒 (lactic acidosis) 的 風 險 ！
無啥大副作用，便宜！單用不會低血糖！

UKPDS 研究顯示 ，對於過胖的T2DM患者 ,服用 Metformin 追蹤 10.7 年後 ,
和飲食控制比較:
可以顯著減少 32% 的糖 尿病相關病變、
               減少42% 的糖尿病相關死亡!
               減少36% 的總死亡率!
Metformin比SU,insulin：
可 以顯著減少糖尿病相關病變 、
                減少糖尿病相關死亡 ,
                減少中風
當SU類與 Metformin 併 用治療時 :
             ＂ 不增加＂糖尿病相關死亡風險

BG便宜又有效 ,不增加體重無低 血糖發生！
,故臨床治療指引都推薦 其為糖尿病藥物的首選。
Metformin可能會引起乳酸酸中毒 ！
Metformin 應該避免使用於心臟衰竭 、
                                           腎功 能不全 、
                                           肝功能異常 、
                                           代謝性酸中毒和
                                           急性疾 病 !

三 、Meglitinides 類
 repaglinide (Rovonorm)及 nateglinide (starlix)
目前沒有Meglitinides會增加心血管事件的證據。
丹麥的回溯性研究顯示：
gliclazide 及repaglinide用於治療T2DM時 ：
無論過去有無心肌梗塞 ,都不會增加總死亡率 、心因性死亡率或主 要心血管事件

四 、Thiazolidinedione (TZD)

Glitazone類藥物雖不會造成低血 糖,對於腎臟機能也有保護效果,卻可能引起 體重增加、心臟機能衰竭及骨質密度減少！
新 一 代 藥 物 中 Thiazolidinedione (TZD) 在心血管疾病的角色最受爭議。
Avandia!
Dr. Nissen 在 2007 年 針 對 Rosiglitazone 所 做 的 整 合分析,顯示其會顯著增加 43% 的心肌梗塞 以及 64% 的心因性死亡風險 。

Dr. Mannucci 在 2010 年分析 164 個臨床試驗後的整合分析 發現,Rosiglitazone 會顯著減少 10% 的總死亡 率、不顯著減少 6% 的心血管死亡率、不顯著 增加 14% 的心肌梗塞和顯著增加 69% 的心臟 衰竭 。

美國藥物食品管理局FDA在 2010 年的 Rosiglitazone Cardiovascular Safety Meta-Analysis 中 顯 示Rosiglitazone 會顯著增加 80% 的心肌梗塞和 50% 的心血管死亡率 35.

Dr. Nissen 在 2010 年更新 整合分析後顯示,Rosiglitazone 會顯著增加 28% 的心肌梗塞,但不會顯著增加心血管死亡率或總死亡率。

因為上述的整合分析並沒有一致性 的結論,造成 Rosiglitazone 在 2010 年自歐洲下 架,但在美國以及部分國家的臨床適應症被限制 的情形。

(Actos)Pioglitazone 的安全性,！

在 2005 年發表的 PROACTIVE 研究，是一個 專門用來評估心血管事件以及死亡率的前瞻性 臨床試驗,顯示 Pioglitazone 能顯著減少過去有 心血管病史的第二型糖尿病患者 16% 的血管病 變,且不會增加整體死亡及事件率。
 2007 年 發表的 PROACTIVE 次分析顯示 對於有心 肌梗塞病史的第二型糖尿病病患,Pioglitazone 可以顯著減少 28% 的心肌梗塞、37% 的急性冠 心症以及 19% 的大血管併發症,但也顯著增加 41% 的心衰竭住院,不過致死的心衰竭比率則與 安慰劑相當。

在 2007 年 Dr. Lincoff 的整合分析 中,Pioglitazone 可以顯著下降 8% 至 20% 的主 要心血管事件,但也顯著提高了 41% 的心衰竭 危險 .

在 2008 年 Dr. Mannucci 發表的整合分 析中,當排除了 PROACTIVE 研究之後顯示, Pioglitazone 可以顯著下降 70% 的總死亡率,但 不顯著增加了 38% 的非致死心衰竭 .
因為 具有一致性,Pioglitazone 目前仍可適用於糖尿 病治療。
其實 Thiazolidinedione 類的藥物都會增 加心衰竭的危險,因此臨床使用於心衰竭是絕對禁忌症,也因為 Thiazolidinedione 類衍 生物的事件,目前美國藥物食品管理局對最近新 上市的糖尿病藥物,都要求須有心血管疾病危險 性評估的縱向性研究。

五、阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitors)
包括 acarbose 、miglitol 和 voglibose 。

Acarbose

藥理性質
Acarbose是微生物(Actinoplanes utahensis)在 進行大麥穀類發酵過程中所產生的一種寡糖 (oligosaccharide),其可逆性地競爭抑制人體小腸 刷狀緣細胞中消化酵素(α-amylase與 α-glucosidases)的特殊作用,可減緩碳水化合物 之消化,進而延緩葡萄糖之吸收,使糖尿病患者 的餐後高血糖及餐後高胰島素血症得以緩解。(glucose從前腸收變成後腸吸收！）
Acarbose的人體吸收率約只有2%。腸道細菌
與相關酵素(α-amylase及β-amylase)可對
acarbose進行代謝與水解作用,而產生至少13種以
上不同之代謝產物。其中一水解acarbose產生的compound-II代謝物，仍然具有抑制α-glucosidases 之活性。

藥物動力學
在六個健康人體口服acarbose (200~300mg) 的試驗中,約有1.7%的藥物劑量以原型藥物型式排泄於尿中，但改以靜脈注射投與acarbose 時,在48小時內有89%的藥物劑量,於尿液檢體中測得原型 acarbose！比較此藥口服與注 射之吸收,acarbose的人體口服吸收率很低！
但如以放射性14C標記的acarbose (200mg)再 次進行口服試驗,竟發現有將近35%的標記劑量 被吸收進入人體,但其中只有1.7%是以原型acarbose進入體循環中;所以這表示有 "相關代謝物"也被人體吸收。
Acarbose之藥物吸收 約於1小時後達到最高血中濃度,
代謝產物吸收,約於14~24 小時才達到最高血中濃度。
而這種延遲吸收現象可反映出腸道細菌與相關
酵素(α-amylase及β-amylase)對原型藥物的 代謝與水解作用。
Acarbose至少有13種以上不同之代謝產物可 "進入人體"約為口服標記藥物量的34%,並且幾 乎全部經由腎臟排除體外。在尿液檢體中出現 的諸多代謝產物中,其中的compound-II代謝物, 仍然具有抑制α-glucosidases之活性,其所佔之 比例加上出現於尿液中的原型acarbose部分,共 約為原攝入標記藥物量的2%。
回顧上述文獻可知,以尿液中原型藥物出 現的角度,去評估acarbose在健康人體之吸收率 只有1.7%,但如同時考慮進入人體的代謝產物 部分,則有將近35%的藥物劑量被吸收進入人體, 並且其清除的場所皆發生在腎臟。
Acarbose本身被列為致急性肝毒性之藥物, 雖然目前並無腎功能不全病患服用acarbose引發 肝毒性之臨床試驗資料或病例報告,但 Charpentier等人提出合理懷疑腎功能不全引發的 acarbose蓄積,在特定狀況下可能增加嚴重肝功 能異常的不良醫療風險.故腎功能不佳又潛藏 嚴重肝功能異常危機的糖尿病族群,在應用此 藥品的同時,應合理性地評估藥物於人體蓄積 的問題。針對必需使用acarbose之此類特殊族群, 應考慮採取降低藥品劑量及定期肝功能監測之 必要措施。

α-glucosidase inhibitors 在近端小腸抑 制澱粉和雙醣類的分解 ,進而延緩其吸收 ,可 降低餐後高血糖 ,但降血糖的效果不如SU和BG ,只可降HbA1c:0.5左右！不會發生低血糖 , 會有脹氣或腹瀉等副作用。

 2003 STOP-NIDDM 研 究 中, 使 用 acarbose 來治療IGT,相較於安慰劑 , 降餐後血糖，降低 53% 的主要心血 管事件風險 ,其中主要是來自於減少MI 。
在 2004 年針對T2DM病患 的一篇整合分析中,從7個臨床隨機試驗的 資料顯示 ,相較於安慰劑 ,使用 acarbose 可以 顯著減少 64% MI以及 35% CVD。

然而 在1999年UKPDS對 於acarbose的 前 瞻性研究 ,
及在 2005 年一篇關於單獨使用 α-glucosidase inhibitors 的整合分析中 ,對於T2DM病患 ,並"沒有證據"顯示對罹病率或 致死率有影響。
總括來說,α-glucosidase inhibitors 對於心血管的臨床預後"尚無一致性"的 結論 ,需要更多資料來佐證 。

六、DPP-4 抑 制 劑 (Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors) 與第 1 型類昇糖素胜肽 (Glucagon- like peptide-1 analogues, GLP-1 )

DPP-4抑制劑比較不會有腹瀉的副作用、比較 不會造成低血糖的危險,也比較不會引起體 重增加,適用於無法使用 metformin 及 sulfonylurea/meglitinide,以及對於 TZD有禁 忌症的體重過重的第二型糖尿病患者,作為單獨使用的第一線的口服降血糖藥物。

人體內最主要的腸泌素 (incretin)—昇糖素類似胜肽 (glucagon-like peptide 1,簡稱 GLP-1),是由遠端迴腸 (distal ileum) 及部分大腸 (colon) L細胞所分泌的腸道荷爾蒙。食物會刺激 GLP-1由腸道分泌,進而根據血中葡萄糖濃度的上升程度,
促進胰臟貝它細胞 (β cells) 之胰 島素 (insulin) 分泌,
抑制胰臟阿爾發細胞(α cells) 之昇糖素 (glucagon) 的分泌,以調節降低 血中葡萄糖濃度。由於 GLP-1 的作用依賴血中葡萄糖濃度而定,因此很少會引起低血糖的副 作用。GLP-1也會抑制胃部的排空 (gastric emptying),並且促使下視丘產生飽足感 (satiety sensation),造成抑制食慾及控制體重的效果。
內生性的 GLP-1 在人體會立刻被雙胜肽胜肽酶 -4 (dipeptidyl peptidase 4） 分解,轉變為不具生 物學活性的代謝產物。
利用腸泌素incretin治療糖尿病,目前有兩種方式可以提升第二型糖尿病患者 體內的腸泌素作用 (incretin action):其一為施打不會被DPP-4所分解的腸泌素類似物 (incretin mimetics);
其二為口服小分子的DPP-4抑制劑 (DPP-4 inhibitor)。

在正常人,當我們吃了含醣的食物之後,會經由腸子吸收使血糖升高,因而 促使胰島的β細胞分泌胰島素,同時抑制升糖素(glucagons)的分泌。
最新的研究 指出,食物還會促進腸胃道分泌 incretins,包括 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 與 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP),這兩種 incretins 可以促進胰 島素的分泌,抑制升糖素的過度分泌,也有抑制食慾的效果。
而在糖尿病人,他 們血中的 GLP-1 濃度比健康人低,GIP 的作用也比健康人不好。在臨床試驗中, 對糖尿病人靜脈注射 GLP-1 後,可顯著的增進胰島素分泌,抑制升糖素的分泌 並且降低血糖。然而,人類血中的 incretins 在幾分鐘內就會被 DPP 4 這個酵素所 分解,因此必須用靜脈持續灌注的方式使用,實務上並不方便,也不容易普及化。 針對這個問題,有藥廠研發出人類 GLP-1 的類似物,可延緩被 DPP 4 分解的時 間,因而可以皮下注射方式施打,GLP-1 的類似物,除了可以控制糖尿病人的血 糖外,並可減輕體重,副作用是會有噁心嘔吐等症狀。
另一方面,也有藥廠研發 出 DPP 4 的抑制劑,藉以延長體內 incretins 的作用時間,這個藥物是口服,使用 上比 GLP-1 類似物方便,但是並無法減輕體重。此外,由於 DPP 4 也在免疫細 胞上有表現,服用後可能會使鼻咽炎與泌尿道感染的機會稍微增加。
這兩類都是近期研發的降血糖藥物 。
單獨使用 GLP-1 類並不會發失低血糖的危險而 且會減少體重 ,但可能會有腸胃道的症狀 ,不 過通常是發生在使用初期且後來症狀會緩解 .

GLP-1 類似物在 2005 年被首度引進及使用 於人體,DPP-4抑制劑則在2006年上市。到目 前為止,對於第二型糖尿病的患者,的確有顯 著改善血糖的效果。以基礎值約 8.0% 的糖化血 紅素來說,GLP-1 類似物平均可以減少糖化血 紅素 1.5%,而 DPP-4 抑制劑則可以減少糖化血 紅素約 0.8%。
愈高的基礎糖化血紅素,似乎伴 隨較多的糖化血紅素下降程度。由於 GLP-1 刺 激餐後胰島素分泌及抑制餐後昇糖素分泌的能 力,具有仰賴血中葡萄糖濃度而改變的特性, 因此單獨使用時幾乎不會引起低血糖的副作 用。
對於肥胖及體重過重的第二型糖尿病患者, GLP-1類似物有減輕體重的好處,DPP-4抑制 劑則至少不會造成體重增加。這些優點,使得 DPP-4 抑制劑或 GLP-1 類似物在第二型糖尿病治 療,可以達到較佳的早期控制,並且可能可以 逆轉第二型糖尿病最根本的致病原因。

 2012年Dr. Sun發表的整合分析中,從45個 GLP-1 類臨床試驗的資料顯示並不會增加心血 管風險 。
單獨使用 DPP-4 抑制劑不會發生低血 糖,對體重也沒有影響。
2012年Dr. Monami 針對DPP-4抑制劑與血脂的整合分析發現,總膽固醇指數的顯著下降 ,可能有助於心血管 危險的減少 。
這些藥物都有心血管疾病危險性 評估的縱向性研究 ,如 TECOS 研究 (Sitagliptin, NCT00790205) 、
SAVOR-TIMI 研究 (Saxagliptin, NCT01107886) 和 EXSCEL 研究 (Exenatide, NCT01144338) 等 。雖然這些大型的心血管疾病 安全性研究都還在進行中 ,但是近期小型的研 究顯示DPP-4與GLP-1類可能能夠改善一些心 血管疾病的監測指標(surrogate markers),然而 定論性的證據仍須等大型研究結論。

第二型糖尿病

第二型糖尿病
第二型糖尿病為全球重要的慢性疾病之 一,全球盛行率約8.3%,世界衛生組織依盛行率 (prevalence)的高 低,將糖尿病分為
低盛行(< 3 %)、（2012,IDF 資料非洲最低也有4.3%）
中盛行(3 ~10 %)（亞洲，東南亞，印度，澳洲約8%）
                             （歐洲6%）
高盛行(11 ~ 20 %)（美國，南美，中東約10%）
極高盛行(> 20 %)等四類
來描述各地區的糖尿病流行狀態,其 中發現全球各地糖尿病的盛行率有逐年增加的 趨勢。
根據2012年統計,全世界大約有 3.7億的糖尿病患者,盛行率8.7%!

臺灣的盛行率7%!1998臺灣 25 家大型醫院進行調查,發現糖尿病患者中有 97.1 %是屬於第二型糖尿病。

在糖尿病盛行率 方面到1999年為止,45歲以上的成人為12.8 %, 並且隨著年齡的增加成正比。
此外,1996年 35歲以下的糖尿病增加速度亦是1992年的2.8倍 (P =0.006)，由上述文獻的回顧可知,臺灣的第 二型糖尿病是具有較高的盛行率！

糖尿病腎病變常在糖尿病發後10至20年開 始有臨床表徵,早期糖尿病腎病變的表現是micro-albuminuria微白蛋白尿;而且隨著病程的進展有20%~75%會 發展成末期腎病變(ESRD:end-stage-renal- disease)。
 亞 洲 第 二 型 糖 尿 病 患 平 均39.8%出現微白蛋白 尿的情形,而西方國家則有17% ~ 21%,
臺灣 的盛行率高於亞洲與西方國家的平均值！
2004年血液透析盛行率在臺灣為每百萬人 口有1,706人,居世界之冠;其中有25.7%的洗腎 患者有糖尿病。而導致ESRD的主要成因為糖尿 病,其比例由1990年的25.4%上升至2004年的 39.5%,居於所有成因的第一位;相對的,糖尿 病對於ESRD的影響力在短短的15年內增強了1.6 倍應歸咎於第二型糖尿病的高盛行率。
由 上述文獻的回顧可知,糖尿病腎病變在臺灣是 相對普遍的。
血糖的控制
目前第二型糖尿病患者的口服藥物,單 一藥物治療平均約可降低1%的糖化血紅素;
除了 metformin 降低糖化血紅素效果比較優 ( 比其他 口服藥約低 0.4%),其他每一種口服降血糖藥的 治療效果並無顯著差異 。
在所有口服降血糖藥 物中,metformin 同時還有減輕體重及保護心臟 血管的優點,加上不會引起低血糖的副作用, 故glucophage時常被建議第一線使用於第二型 糖尿病患者的治療。
然而metformin並非沒有 缺點。首先,約9.6%的患者在服用metformin 時有嚴重腹瀉的問題;其次,腎功能不全的 患者服用metformin,會增加乳酸中毒 (lactic acidosis) 的 風 險 。
Sulfonylurea 以 及 meglitinide 等胰島素分泌促進劑 (insulin secretagogue) 類 型的口服降血糖藥,會引起低血糖及體重增加 是其缺點。
Glitazone(TZD)類藥物雖不會造成低血 糖,對於腎臟機能也有保護效果,卻可能引起 體重增加、心臟機能衰竭及骨質密度減少。
 DPP-4抑制劑比較不會有腹瀉的副作用、比較 不會造成低血糖的危險,也比較不會引起體 重增加,
適用於不能耐受或對metformin，sulfonylurea/meglitinide,glitazone 使用有禁忌症的體重過重的第二型糖尿病患者,DPP-4可作為單獨使用的第一線的口服降血糖藥物 。
在已經服用最大容忍劑量（每日4粒）的metformin的 T2M患者,血糖仍無法控制在理想範 圍時：
可加任一類口服降血糖藥物均可再 降低1%左右之糖化血紅素。
口服DPP-4抑制劑作,大約會再減少0.8% 的糖化血 紅素。
Sulfonylurea價格便宜,但是會引起低血糖及體重增加。口服 DPP-4 抑 制劑與 TZD比較,價格相仿,但所導致的副作用較低 。
長效型 exenatide 及 liraglutide 大約可以降低糖化血紅素 1.5% ， 較 sitagliptine 或 rosiglitazone 好, 甚 至 也比 insulin glargine 為佳 ，在已經使用兩種口 服降血糖藥物仍無法有效控制血糖的患者,成 本效益分析上較 insulin glargine 為佳,但與 NPH 比較則可能較差，原因是NPH的價格相對便 宜許多。實際使用上,雖然和sulfonylurea等口 服藥物相比,長效型exenatide及liraglutide降低 糖化血紅素的能力類似,卻比較不會引起低血 糖。 此 外, 長 效 型 exenatide 以 及 liraglutide, 不 論有無引起腸胃道的副作用,均可達到降低體 重的效果;但是這類藥物最大的缺點也在於會 引起噁心感等腸胃道副作用。
無論是 DPP-4 抑 制劑或 GLP-1 類似物,對於心臟血管疾病相關 的危險因子都有好處。例如:血壓降低、低密 度膽固醇及三酸甘油降低、高密度膽固醇增加 等。靜脈注射 GLP-1 則已經有研究顯示會改善 急性心肌缺氧、慢性心臟衰竭以及心肌梗塞後的心臟功能 。

血糖控制與acarbose
在臺灣,糖尿病為腎病變與ESRD之最常見 的致病單一因子,其起因於第二型糖尿病極高 盛行率及糖尿病患者存活的延長。所以不論是 否有慢性腎衰竭的狀況,如何透過良好血糖控 制來預防微白蛋白尿的發生與惡化,成為糖尿 病併發症防治的重要課題。
但在降低糖尿病併發症時不存在特定血糖閾值，故糖尿病治療的目標應該在安 全的前提下將血糖降低到越近正常,其指標有 三個:糖化血色素,空腹血糖和餐後血糖。
目 前有諸多證據顯示,高餐後血糖在第二型糖尿病 患內皮細胞機能失調(endothelial dysfunction)及 心血管併發症的發生上,皆扮演著關鍵性的角 色。故要獲得最佳的血糖控制,空腹和餐後血 糖的治療皆無法偏廢。
因此,2007國際糖尿病 聯盟於治療準則中更指出,在任何糖化血色素 水準下,都應該同時啟動空腹和餐後血糖的治 療。
目前臺灣用來治療餐後高血糖的藥物有胰 島素、超短效胰島素分泌劑及OADs的acarbose！

回顧2013H7N9

 2013H7N9之回顧！

HA血凝素從流感病毒表面凸出，是病毒和宿主受器接合的部分，在H5N1的經驗得知，若HA第226胺基酸由Q （Gln)to突變成L (Leu)時Gln226Leu，第186胺基酸由Gly變成Val時Gly186Val和人類呼吸道上皮細胞以2-6 方式鍵結的唾液酸受器(SA@2,6Gal)之結合親和力大增！2〜6型受器(SA@2,6Gal)在人上呼吸道分布多！而中國2013這波H7N9，第一例從上海分離出的226仍是Q,186是Gly但第二例後從上海，安徽，浙江分離株都突變成226Leu，186Val了！所以引發可能容易傳播給人類的聯想！

2013這H7N9在NA神經氨酶的莖部有5個胺基酸的流失，這點和H5N1的有19個胺基酸流失相似，但其臨床意義仍不明，推測和病毒毒性virulence有關！

至於H7N9内部病毒8節RNA訂序分析比對發現其來源有三！分別是浙江鴨H7N3的H7，韓國野鳥H7N9的N9，北京bramblings燕雀H9N2！

目前根據中國統計，H7N9重症的死亡率是3成！遠高於一般流感的1成重症死亡率！當然樣本數稍小只134例！

H7N9主要是和支氣管上皮細胞2~3受器(SA@2,3Gal)作用！此人呼吸道上皮細胞受器存在下呼吸道中為主！

臨床上H7N9重症都無上呼吸道症狀！無流鼻水！無喉嚨痛！無結膜炎！

流行病學調查潛伏期可達10天，WHO則是採14天！

H7N9的傳染期，發病前1天，發病後7天！

H7N9臨床快篩是作鼻咽，或喉頭拭子，絕大部分都是陰性！若要有陽性反應常常是需插管取得下呼吸道檢體！再者目前市面快篩試劑，當出設計就未將H7N9納入，敏感度亦差！但解讀時，只能說＂陽性＂絕對有臨床意義！＂陰性＂並無法排除流感！

治療藥物！

注射peramivir (Rapiacta)優於口服Oseltamivir(克流感） 優於鼻噴Zanamivir（瑞樂沙）

除Zanavirim外都要根據腎功能減量！

目前治療劑量，療程都無實證支持，僅有專家建議！目前對H7N9是使用一般流感兩倍劑量！時程兩週！（一般流感預防吃一顆十天，治療一天兩次五天）

此波H7N9在中國採取撲殺疫區所有活禽，管制疫區禽鳥之流動！在並無疫苗下，暫時疫情平息，但當時是候鳥北上，進入秋冬時，候鳥即將南下！此時疫情是否再起？大家繃緊神經吧！臺灣此次終於也在傳統市場禁止活禽買賣！1997H5N1在香港流行時應該做的事，竟然拖至今年？！衛生署，農委會的不作為！就是防疫的最大危機！

2012高血壓回顧整理（精簡版）

2012再次複習高血壓！13,July,2013 人血壓的分佈跟身高是一樣呈非線性分佈！ 從統計學角度，找出140/90mmHg以上，心血管疾病增加的角度陡！ 每增加20/10mmHg,心血管病機率增2倍！ 現今高血壓定義，140/90以上！JNC,ESH,WHO在這點上有共識！但對其分類，就不同！台灣採JNC美式標準，因較簡潔！ 正常血壓：120/80, 高血壓：140/90, 2級高血壓：160/100 (也就是差一級,S多20，D多10，心血管病多2倍！） 造成高血壓的機轉：複雜！多重因子！ 最重要的為：鹽過多！RAAS系統活化！壓力！血管內皮受損！ 血壓=心輸出X周邊血管阻力 高血壓會造成那些不良後果？ 1：心：左室肥大，心衰竭，冠心症(CAD) 2：腦：一過性腦缺血發作（TIA),中風(stroke),高血壓腦 病變

肝癌

從友人配偶急性腹痛而診斷出肝癌説起 　　我國因慢性肝病及肝癌死亡的病例，約佔整體死因的近一成。其中大部份是由B及C型肝炎引起，也就是眾所周知的肝炎、肝硬化、肝癌三部曲。也因此B及C型肝炎，一直都是我國重大的公共衛生問題，近四十年來，從澳洲抗原的發現、血源篩檢、拋棄式針筒及針頭的使用、B型肝炎疫苗的全面施打、C型肝炎抗體的發現、抗病毒藥物的發明及分子生物學的突飛猛進，對於B及C型肝炎的流行病學有重大的影響。 　　台灣是B型肝炎的高盛行地區，一般25歲以上居民的帶原率約在15~20% ，不論是感染率、帶原率、 HBeAg的清除率及肝硬化、肝癌的發生率，男性皆明顯高於女性。B型肝炎帶原率的地理分佈差異不大，但仍稍有差距。民國七十三年七月開始對HBsAg陽性的媽媽所生的嬰兒施打B型肝炎疫苗，兩年後推廣為新生兒全面施打，但如今25歲以下族群帶原率皆已降至1%以下。疫苗施打後，避免掉大部份B型肝肝炎的垂直感染，也明顯降低小兒肝癌的發生。疫苗全面施打後，產生一些新的議題，如：疫苗是否引起B型肝炎表面抗原的突變、HBeAge陽性孕婦是否應該在懷孕末期接受抗病毒治療以避免子官內感染的保護及B型肝炎疫苗在青少年之後是否需要追加以延長保護效果，等。解決這些問題可以將B型肝炎的防治更臻完美。 　　在接種疫苗的世代中，仍有少部份因子宮內感染、未接種疫苗或疫苗免疫失敗而感染B型肝炎。來自中國的論文顯出子宮內感染的發生率高於其他國家，因此有學者建議HBeAge陽性孕婦應該在懷孕末期接受抗病毒治療以避免子官內感染的保護，國內亦有相關的研究，目前國內正在進行隨機對照試驗之中。這個世代已感染B型的個案，在國中時期，HBeAg的清除率已達七成五，而這些早期清除的個案，九成以上HBV DNA<10的四次方copies/ml ，這是長期有良好預後的表徵。也就是說這個世代的B肝個案，會演變到肝炎、肝硬化、肝癌的機會較低。這個世代些在國中時期，已接種疫苗者，雖然有很高的比率會在血中測不到anti-HBs但在追加一劑疫苗之後都會提升anti-HBs至有效的保護濃度，接受基因工程疫苗與血清疫苗者anti-HBs的雖消失率較高，但追加接種後，有保護力的比率相當。有極少部份保護力減弱的個案，確實有感染B型肝炎，但有可能在感染後誘發免疫記憶來清除病毒而型成anti-HBc單獨陽性(HBsAg(-), anti-HBs(-), anti-HBc(+))的狀態，而未變成帶原者。因此認為這個接種過B肝疫苗的世代無需再追加接種。但年齡更大之後，是否要再追加，或重新接種，則還未定論。 　　分子生物學的突飛猛進，應用分子生物學檢驗來進行流行病學研究稱為分子流行病學，HBV DNA過去用偶合法(hybridization)來檢測，後來應用PCR聚合鏈反應(polymerase chain reaction, PCR)可測得更微量的病毒，後來的realtime PCR使其定量的檢測更為方便，隨著國際單位(international unit, IU)的訂定，使各種檢驗試劑或方法有了一致的標準。B型肝炎基因型的測定及由核酸系列來釐清各種突變，不只對於臨床治療，對於流行病學也有莫大的幫助。大規模的社區長期追蹤研究 (the Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus, REVEAL-HBV study)，提供了相當多B型肝炎自然史的資訊。慢性B型肝炎的帶原者在30歲以後仍然為HBeAg陽性或HBV DNA濃度在10的五次方copies/ml有較高的風險會演變成肝硬化、肝癌，若血中病毒濃度高則風險更大。若血中病毒濃度較低則發生肝硬化、肝癌的風險相對減少，但仍高於非帶原者、血中病毒濃度較低發生HBsAg陰轉的機會較大。感染基因型C的個案、無核前區突變或核心驅動子突變都可增加發生肝癌的風險。在B型肝炎的抗病毒治療發明及普及之後，若要再進行自然史的觀察研究就需要有更合理倫理顧慮。 　　慢性B型肝炎的帶原者約四分之三會在四十歲以前轉變成穩定的狀態，甚至逐漸清除病毒。而在四十歲之後B型肝炎仍有活動性者，就是日後有可能發展成肝硬化及肝癌的高危險群。這些人需要臨床考量其治療的必要性。治療的目標由原本的病毒的根除，因藥物療效不甚理想，退而變成病毒活動性的長期壓制。如今疫苗接種世代已近三十歲，他們之中僅有少數的帶原者，而未接種疫苗世代在十幾年就都到達四十歲，到時候哪些人需要積極治療就會更清楚了。但如今，尚未滿四十歲的未接種疫苗的世代，臨床上的處理方式仍會有些討論的空間。至於四十歲以上血病毒濃度血中濃度在10的四次方copies/ml (or 2000 IU)以上的處理原則，已有各家臨床指引的建議。高危險群肝癌篩檢的必要性，會在肝癌的部份討論。 　　台灣的肝病一直都被認為以B型肝炎為大宗（6成），在台灣最早發表的論文C型肝炎抗體的盛行率並不高，直到C型肝炎盛行地區一一被發現以後，才逐漸開始注意到其重要性。C型肝炎盛行地區主要集中在台灣的中南部，以雲嘉南地區為多，但其他地區也有小地方聚集。盛行地區可小到一個村的一部份也可以大到好幾個鄉鎮。C型肝炎抗體陽性率最高的村可高達90%，一般認為與打針習慣有關。這些社區聚集也同時有基因型的聚集。在約二十年前的研究皆顯示年發生率甚高，可達近5% ，但近來的研究發現盛行地區的發生率有明顯下降。在這些地區的C型肝炎抗體陽性率在民國35年以後出生的世代隨年齡減少而逐漸下降。對於新的一代，除靜脈毒癮者來，C型肝炎的罹患率將會降到很低。而較年輕的病人感染第二基因型的比率較高，而靜脈毒癮者則出現一些台灣較少見的基因型。由我們肝癌病因中B或C型肝炎的消長，可以推論這個病毒危害台灣的期間前後僅數十年。雖然C型肝炎是報告傳染病，但由於急性C型肝炎的診斷標準是「抗體陽轉」，因此診斷上有所限制，在疾病管制局的報告病例中，應該僅不到四成是真正的急性C型肝炎。而醫院的研究也顯示僅極少數的急性C肝的病人有完成通報。所謂「通報的不一定是真正病例，而真正的病例不一定有通報」，也就是說由官方資料並無法反應出真正的急性病例。 　　這些C型肝炎盛行地區，可由其肝癌死亡率高、血小板低下的盛行率高及ALT異常率高可推知。換句話說，這些地區有較高肝癌、肝硬化及肝炎的發生率。因此對這些地區應該有獨特且積極的防治，包括：找出高盛行區、盛行區的肝炎篩檢及轉介治療、低血小板C肝個案之肝癌篩檢等。但種種因素使這些策略未被及早積極推行。隨著時間過去高感染世代的凋零，C型肝炎盛行區的問題就自然解決，公共衛生的介入有多少貢獻，則留待後世的評價。 　　C型肝炎雖無疫苗的發明，由於目前傳染並不活絡，對於防治的影響不大。因目前抗病毒藥物在台灣的治療成效良好，完全病毒反應率高達七成，理當是防治的主力，但諸多C肝患者為65歲以上的老者，較難承受治療的副作用。期待有較溫和的療法可以使用。由於早期診斷及適當治療，肝癌篩檢的必要性逐漸確立，唯對這群年長的族群肝癌篩出後存活時間的延長僅局限在小於兩公分且接受治癒性療法個案，因此建議年長者的肝癌篩檢要積極執行。總之，目前需要從老年醫學的角度來考慮C型肝炎的防治。 　　隨著治療達成完全病毒反應的比例高，治療成功的諸多病人的後續長期變化為何，也是臨床醫師所應該知道的。他們的C型肝炎抗體效價大多會明顯下降，但鮮少會陰轉。大部份的病人，以病理切片、肝纖維化測定儀及血小板計數做為指標，顯示其肝纖維程度都會有所改善。發生肝癌的風險也會隨時間而減少，但偶爾會有八至十年後才發生的病例。至於肝外表徵的發生率也有些研究顯示會下降。達到完全病毒反應的病人僅有極少數會延遲復發。 　　C型肝炎有諸多的肝外表徵，其中最重要的就是糖尿病，大部份的研究認為慢性C型肝炎的患者容易罹患糖尿病，南台灣的三個社區研究，分別指出糖尿病的發生率增高、 HCV RNA陽性而非anti-HCV陽性才是真正的危險因子、C型肝炎的引起的糖尿病在無高血脂症者較為顯著。其中兩個社區亦報告，蛋白尿及腎功能亦與C肝相關。其中一個社區報告慢性C型肝炎的患者的血脂肪較低，而另一個社區研究指出慢性B或C型肝炎患者都有血脂肪較低的現象，REVEAL - HBV study 也有報告慢性B型肝炎有血脂肪較低的現象。這些慢性肝炎與代謝症候群領域的重疊，將是接下來的焦點所在。至於糖尿病是否會增加肝癌的機會，則有相當不一致的結果，僅國內研究就有贊成、反對及僅影響某些族群的說法，這個議題將有待釐清。 　　慢性B型及C型肝炎對台灣公共衛生的重要性，在十餘年後將逐漸減少，為減少其罹病率及死亡率的努力還是要持續到疾病幾乎根除的那一刻。 　　癌症是我國第一大死因，而肝癌高居於前兩位，是我國重要的癌症。在我國B型肝炎為主要原因，而C型肝炎次之，有九成的肝癌病患在診斷時呈現HBsAg或anti-HCV陽性。 在這三十餘年來肝癌有逐漸增加的趨勢，死亡率從民國70年以來逐年增加。在開始實行癌症登記以後，也顯示發生率逐年增加。在死亡率增加的同時，男女性比逐漸下降，以上兩個現象都可由C型肝炎相關肝癌的增加所致。肝癌的死亡發生比(mortality to incidence ratio)有逐漸減少的趨勢。此一趨勢可由部份死亡診斷書無法載明真正病因、早期癌症登記不完整、慢性B或C型肝炎患者早期篩檢及肝癌治療技術及概念進步所致。 　　在70年代就有臨床及流行病學研究顯示慢性B型感染可導致肝硬化及肝癌，之後也發現HBeAg的延遲消失亦為重要因素，後續的基礎研究的結果都支持這樣的看法。最近由大規模的社區長期追蹤研究 REAVEAL-HBV study 提供慢性B型肝炎演變成肝癌的自然史的資訊，指出不論以HBV DNA, HBeAg或HBsAg為標記，B型肝炎病毒的延遲消失都會增加發生肝癌的風險，同時已指出病毒基因型與非抗藥性引起的突變，亦與發生肝癌的風險有關。 　　慢性非A非B型肝炎會演變成肝癌早在anti-HCV還不能檢測的時代已有臨床觀察，在anti-HCV的試劑問市後證實為C型肝炎所致，不論是回溯或前瞻的流行病學研究都提供了相同的結果。C肝相關肝癌與B肝相關肝癌的差異大致為男女性比較低、年齡較長及ALT異常率高，對於年齡較長的解釋也許是因感染世代逐漸老化所致。 C型肝炎感染有地區聚集的現象，在台灣相當明顯，在C型肝炎高盛行區C型肝炎相關的肝癌也有明顯較多，以整個台灣來說，以雲嘉南的C肝最為盛行，但在此地區之外也有些鄉鎮市區級或村里級的盛行區，有些學者認為基因型有關，但如無一致的結論。 　　感染肝炎病毒經慢性化而演變成肝癌，防治的策略不外有下略三點：阻斷傳染途徑、治療慢性肝炎及高危險群的篩檢。B型肝炎疫苗在我國已自民國73年後開始接種，已近三十年。由接種世代的帶原率下降、急性B型肝炎發生率減少及小兒肝癌的發生率減少，可以預期B型肝炎相關肝癌的減少已為期不遠。B型肝炎抗病毒治療雖然對病毒的根除率不高，但在肝衰竭死亡及肝癌發生的避免已有成效。C型肝炎雖無疫苗的發明，流行病學調查顯示地區聚集的慢性C型肝炎患者大多在民國35年以前出生的年長者，年輕族群的盛行率已明顯降低。抗病毒藥物治療有相當的成效，在台灣各地的報告完全病毒反應的比率皆在七成或以上。由上述的資料可以預期，不論是B或C型引起的肝癌的發生率，在隨著B型肝炎疫苗世代及C型肝炎高感染世代的年齡增加而減少，對於已經感染者也能藉由抗病毒治療而減少發生肝癌的風險。 　　對於已發展成肝癌高危險群的患者接受肝癌篩檢的必要性，過去的學者基本成本效益的考量，大多持負面的態度。診斷出來的病患不夠早期及治療成效不佳是主要的原因，其實肝癌有諸多值得篩檢的特點。肝癌的高危險群相當清楚，有九成為慢性B或C型肝炎的患者，這是其他癌症所少見的。對高危險施行超音波及甲型胎兒蛋白的定期篩檢，能夠找出相當早期的病例，可早年及近年初診病例的期別，顯示出篩檢的成效。治療技術的進步、臨床指引的推廣及抗病毒藥物的使用，明顯改善肝癌的存活期。至於肝癌篩檢是否要推行至盛行社區，若有更合理的篩檢設計與規劃，也有推行的空間。 　　病毒性肝炎與肝癌的關係已相關的清楚，依其自然史所推行的防治策略也有成效，但仍有些議題需要解決，如：B型肝炎子官內感染的保護、B型肝炎表面抗原的突變、B型肝炎長期保護效果、C型肝炎在靜脈毒癮者的傳播等。此外，非B非C的肝癌的比率逐漸增加，可能是日後肝癌防治的新課題，特別是與生活型態相關，可經由改變生活型態而減少風險的肝癌。酒精性肝病、糖尿病及代謝症候群，在即將由病毒性肝炎高盛行地區轉變成低盛行地區，在肝癌發生所扮演的角色及防治，也將是逐漸被重視的課題。        

到底禽流感和人流感有何關係？

到底禽流感和人流感有和關係？ 流感 流感病毒屬正黏液病毒科（Orthomyxoviridae），A型流感病毒，含8段負向單股RNA病毒，依核蛋白（nucleoprotein）或基質蛋白（matrix protein），將本病毒分為A、B、C等3型。B、C只在人發現；A型廣佈於人及各種動物（哺乳，鳥）。A型病毒又依HA及NA抗原的不同分為許多亞型，目前有17種HA抗原，9種NA抗原。二抗原組合在不同的病毒株中，造成本病毒的多樣性。此病毒與一般RNA病毒不同，其基因進入細胞核中複製RNA。此病毒的病原性變異甚大，大部份的禽流感病毒只引起輕微的消化道及呼吸道的感染。對家禽而言只有H5, H7為高病原性家禽流行性感冒（Highly pathogenic avian influenza, HPAI），高病原性毒株引起全身感染。然而很多具有H5,H7毒株為非HPAI。高病原性毒株引起嚴重損失的亞型計有H7N1、H7N7、H5N1、H5N3，歷史上稱為雞瘟（Fowl plague）。但很多H5、H7分離株屬無病原性毒株。 一、世界動物衛生組織（World Organization for Animal Health, OIE） 定義高病原性家禽流行性感冒如下: （一）任何亞型病毒由靜脈接種0.2ml 10倍稀釋含病毒的尿囊液至8隻4-6週齡SPF雞，10天內死亡6隻以上。 （二）上述接種後死亡1-5隻任何非H5或H7 AI病毒，進行細胞培養，若病毒在不加trypsin可以生長的毒株。 （三）在不加trypsin可以生長的任何亞型毒株，其HA裂解序列與其他已知高病原性的序列相似。 只要合乎上述3者的任1，即為高病原性毒株（OIE, 2004）。 二、歐盟對高病原性家禽流行性感冒的定義依92/40/EEC條款，修訂如下 （一）具H5或H7型，靜脈接種病原性指數（Intravenous pathogenicity index, IVPI）＞1.2。 （二）具H5或H7型，IVPI＜1.2，但HA抗原裂解點含多個鹼性氨基酸。 三、HA氨基酸序列決定流感病毒的病原性 （一）HA的構造 HA有5個抗原決定位，蓋住球狀構造的表面，皆具有中和反應。球狀構造亦存有病毒與細胞的受器接合部位（receptor-binding site）形如袋狀位於每一次單位的遠端。此接合部位不受抗體影響，且組成的氨基酸序列呈高度保留的現象。即在不同亞形毒株皆相同（Tyr98,Trp 153, His 183, Glu 190, Leu194，氨基酸簡寫之後為其在HA的位置），然而不同動物別就不同，即其有動物別的特異性，因此人、鳥、馬之間的病毒"不會"互相感染。但以人的病毒人工感染鴨，可在鴨呼吸上皮繁殖但不會在腸道繁殖。 （二）HA被切開才具感染力 HA0被切開成HA1及HA2。其HA在粗內質網（rER）合成，N端有疏水性的引導序列，HA0經粗內質網醣化，形成三合體，運送至細胞膜時被切為HA1（分子量約47,000）及HA2（分子量約為29,000），被切開的HA才具有病原性，在酸性環境中形成游離HA2 N端的疏水性融合蛋白（fusion peptide），與細胞膜接觸而進行融合。細胞內的酶要將HA0切開與酶辨識HA1 C端的氨基酸序列有關，高病原性毒株，其HA1的C端含4～6個鹼性氨基酸。非高病原性毒株只含單個Arg，前者可被很多種細胞的酶切開，因此，病毒可散佈至全身，而導致死亡。後者只為trypsin胰蛋白酶切開，而trypsin胰蛋白酶只在呼吸道及消化道上皮細胞有之，所以病毒只局限在呼吸道及消化道繁殖，無法擴及全身，而為非高病原性毒株。 （三）HA氨基酸序列決定流行性感冒病毒的病原性 無病原性毒株的HA蛋白質切割位（HA1C端）只含1-2個鹼性氨基酸（basic amino acid），而有病原性毒株含多個鹼性氨基酸. HPAI毒株在HA1C端裂解點含多個鹼性氨基酸，使HA蛋白被很多種細胞內蛋白酶分解，使病毒散佈全身。 Non-HPAI只為trypsin-like protease切，而此類胰蛋白酶只存在呼吸道及消化道上皮，病毒無法擴及全身。一般而言BXBR（B=代表鹼性氨基酸，如argine or lysine, X=任一種, R=arginine）是高病原性病毒株所必備的最基本的構造。若與細菌共同感染可使病毒HA抗原分解，促病毒增殖擴散，因此野外發現病例比人工感染者症狀嚴重。 大部分的弱毒株HA蛋白切割位的序列為RETR*GLF（*HA1與HA2之間的切割點，GLF為HA2的N端融合蛋白的起始），大部分的美國弱毒株為RKTR*GLF，此BBXR為弱毒（R與K為鹼性氨基酸），1983年賓州的弱毒株A/Penn/1/83雖為KKKR*GLF，有4個鹼性氨基酸但被第11個Asp的醣基蓋住，所以為低病原性。BXBR為最基本的條件的實例，如1999年義大利的高病原性毒株H7切割位的序列為GSRVRR*GLF，如前述美國的弱毒株；然而一般強毒株大都有4個鹼性氨基酸以上，如H7的PEIPKKKKR*GLF。 這種多個鹼性氨基酸的理論可能只適用於H5及H7，因為殺死2000多萬人以上的1918西班牙流感H1N1相關的序列為PSIQSR*GLF，只有一個鹼性氨基酸R，但其毒力卻超強。 （四）HA突變而影響病原性的實例 1993年H5N2家禽流行性感冒病毒引起墨西哥雞隻發病，產蛋下降，死亡率升高，至1994年5月才首次分離出病毒但此分離株對SPF雞無病原性，且其HA切位氨基酸序列為弱毒株，此時此病毒已散佈至全國各地。至1995年初病毒HA切割位插入2個鹼性氨基酸，轉變為強毒，並已擴散至各地，造成嚴重的損失。 禽流感病毒各段基因很容易發生交換（reassortment），但發生重組（recombination）則甚少見，但智利的毒株就發生重組而變為高病原性的例子。2002智利低病原性毒珠H7N3的HA基因PEKPKTR*GLF，由NP基因得到10個氨基酸，形成PEKPKTCSPLSRCRETR*GLF，而轉變為高病原性（劃底線者為插入的氨基酸。 除了上述HA1 C端的氨基酸序列影響外，HA1 N端的氨基酸醣化亦會影響毒力，如1983年賓州發生高病原性家禽流行性感冒H5N2病例，非高病原性的毒株在HA第11個氨基酸為Asn，含一醣化支鏈，此支鏈在立體位置靠近切割點，因此干擾細胞蛋白的切割，使病毒呈低病原性的。第11個氨基酸Asn要被醣基化，受其後第2個氨基酸影響，需為Ser或Thr才會促使11個氨基酸Asn醣基化，6個月後，毒株因第13個位發生點突變，由原來的Thr變成為Lys，因此使第11個氨基酸Asn失去醣化而沒有蓋住切割位，切割位易被蛋白酶切割，因此轉變為高病原性毒株。此次暴爆發使美國撲殺1千7百萬隻雞，損失6千萬美元。但若切割位的鹼性氨基酸夠多，此醣化之有無則與病原性無關係，如FP/34（H7）與Turkey／1keland／83（H5），在此部位序列雖含有醣基，但仍為高病原性毒株。另有其他與病原性有關的序列，如HA1第17個位置若為Arg而不是His也可促進切割而呈現高病原性。禽流感病毒在HA蛋白球型的頂部有一個醣基化氨基酸也與高病原性有關。由演化樹分析，高病原性毒株並未自行成立一分支，而與個別的低病原性毒株在同一分支，由此可知高病原性與低病原性毒株可以互相轉變。 四、其他基因 NA蛋白質切除HA的sialic acid 而促進病毒的移動。 NA與病毒釋放有關，NA少的病毒由細胞釋放出的效能降低，HA與NA量的平衡與病原性有關， NA與plasminogen結合能力越高導致HA易被切開病毒在組織的分怖越廣，對白鼠的病原性越高。 NA蛋白質C端有 Lys及第146個氨基酸無醣基化，可以促進HA的切割，因此增強病毒的病原性。 NA的莖部有氨基酸缺失的為高病原性毒株，但台灣的H6N1的NA莖部雖有氨基酸缺失但卻是低病原性的。 其他與病原性有關的基因尚包括M, PB1, PB2等（表1）。 表1. 由人分離的H5N1毒株基因序列與病原性的關係（J Virol 74:10807） 病原性    基因（位置）    NA（223）  M1（15）  PB1（198） PB1（317）PB2（355） 高    I*     I   K     I     K 低    T     V     R     M     Q * NA（223）由I變為T發生醣基化使其頂端酶的活性增加。 I: Ileu, K: Lys, T: Thr, V: Val, R: Arg,M: Met, Q: Gln. 由人分離的H5N1毒株與毒力有關的基因尚有 NS基因的第92氨基酸為Glu 。 五、不同鳥禽對禽流感的不同感受性 雞及火雞的感受性最高，其次為雞，鴨鵝等水禽則有抵抗力。但2002-2004由香港、中國的分離株已突變成可使鴨、鵝、蒼鷺等致死的毒株。有關珍禽方面，流行性感冒病毒亦曾由各國檢疫的珍禽分離到，可能與原產地的發生有關。雀科鳥類（passerine birds）亦可能傳播病毒。不同毒株感染珍禽引起的症狀差異很大，由小型鸚鵡（parakeets）分離到的多為H5,H7亞型，病鳥羽毛逆立，綠色下痢，昏睡及神經症狀，強毒株死亡率可達30％。鴿子有抵抗力，感染機乎不發病。以香港H5N1毒株攻擊，感受性依序為火雞、雞、鵪鶉、雉雞、雀類、鸚鵡等，鴯（emu）、麻雀次之，而鴨、鵝、海鷗、鴿子、鼠、兔子、椋鳥（starling）則有抵抗性（AD 47:956）。 六、流行性感冒病毒的宿主範圍 流行性感冒病毒 由HA決定 宿主範圍，因HA需與宿主細胞的接受器接合才可進入細胞中，同樣是A型感冒病毒依HA及NA的不同而分為很多亞型，感染人類者只有H1、H2及H3。感染禽類類而引起高死亡率的為H5或H7。HA或NA的突變可導致抗原性改變的變異株產生，人體內的抗體無法保護這些變異株的感染而造成流行及死亡。存在鳥類及其他動物的17種HA亞型及9種NA亞型會與人類A型病毒互相交換基因片斷。鳥類來源的病毒不會在人體內繁殖及造成疾病，1997年以前只有H7引起的2個病例報告，在中國南方，農民血清抗體對雞源病毒的陽性率由1％至38％，其中對H5亞型抗體佔7％。反之，1983年美國賓州暴發雞瘟時飼養的雞農沒有對H5亞型的抗體。1997年香港發生的H5N1則是首次引起世界注意的大事件。 七、禽流感病毒提供基因給人類 歷史上人類發生幾次流行性感冒大流行都與鳥類有關，因人類來源的病毒由鳥類來源的病毒發生基因交換而產生新的變種，最主要交換病毒的來源為野生水禽類； 如1918大流行的西班牙型感冒病毒（H1N1）可能包含了8段鳥類來源的基因；或由禽鳥類傳給豬再傳給人，在其基因的前部和后部是人類流感病毒的編碼，而在基因的中段則是豬流感病毒的編碼。1957年大流行的亞洲型流感（H2N2）包含了3段鳥類來源的基因 1968大流行的香港型流感（H3N2）包含了2段鳥類來源的基因。 所以在人類病毒的演變上鳥類是扮演重要的角色，這些基因可能在豬混合而來。 八、禽流感病毒感染人類 事實上禽類的Ａ型病毒是不會輕易感染人類的，因為人類的細胞沒有該病毒的接受器。一般感染人類的Ａ型病毒毒是不會引起雞隻大量發病死亡；因此同為Ａ型流行性感冒病毒，人是人、雞是雞，分屬不同病毒。1997年香港及2004年發生人感染H5N1亞型為原本感染禽類的病毒，世界衛生組織進行該病毒的基因分析，發現該病毒的全部基因皆由禽鳥而來，沒有像1918年、1957年和1968年發生大流行的Ａ型流感病毒混合了人類與鳥類的病毒基因。雖已證實此禽病毒沒有與人類流感病毒基因發生交換的現象，但是否禽病毒經由點突變而產生與人接受器接合部位改變的突變種則有待證實。 H5N1禽流感是透過與活家禽近距離接觸而傳播，而人類之間的傳播能力十分低。H5N1禽流感的徵狀與普通流感差不多，但較易導致高燒、肺炎、呼吸衰竭、多種器官衰竭，以致死亡。最近多個亞洲國家報告雞隻中出現禽流感，主要影響家禽，但人類亦有受感染個案。 九、豬流感 由動科所的調查，台灣地區豬群中存在的類人型（Human-like）H3N2亞型病毒及近來出現的豬流感新興變異病毒株（(HlN2、H3N1)帶有曾經於1980年至1982年間在臺灣地區人類族群中流行過的A/Bangkokjl/79（H3N2）病毒基因, 因而具有由豬隻傳回人類族群的可能性。由於A/Bangkok/1/79（H3N2）病毒已在臺灣地區人類族群中消失很長一段時間，年輕一代的青少年及兒童對此種病毒已幾乎不其兔疫力， 倘若此類具有人類流成病毒基因片段之病毒變異株由豬隻傳回人類族群，進而可在人群之中蔓延流傳，即有可能造成另一波全球性流感大流行。 又鑑於豬隻對豬型、禽型及人型流行性感冒病毒皆具感受性 , 可成為各型病毒基因交換重新排列（Reassortment）的混合場所（Mixing vessel），向來被認為是傳播禽流感病毒基因進入人流感病毒基因的媒介 , 因此倘若目前在亞洲各國肆虐的高病原性 H5Nl 亞型禽流成病毒或臺灣地區出現的低病原性 H5N2亞型禽流成病毒成染到臺灣豬群，重組出帶有禽流感病毒基因的豬流感病毒變異株，將更大大提高侵害人類的威脅，亦有可能造成另一波全球性流感大流行。 所幸，臺灣地區在養豬群中至今尚未發現禽流感病毒或帶有禽流感病毒基因的豬流感病毒變異株，亦未有與禽豬密切接觸的相關工作人員出現感染病例，但仍不可輕忽禽豬等動物流成病毒對人類可能的威脅。 十、預防流感 預防流行性感冒預防流行性感冒的最好方法，是增強自己的抵抗力，要有充足的睡眠和休息，飲食均衡、適量運動、注意空氣流通，和切勿吸煙。如果患有感冒徵狀，宜留在家中休息，避免前往擠迫和空氣不流通的公共場所。 染病的活鳥和家禽的糞便中可能會帶有病毒，故應盡量避免接觸活鳥和家禽及其糞便。如曾接觸活鳥或家禽，要立刻用洗手。如家中飼養雀鳥，應避免和牠有親密接觸，並每次在接觸牠或替牠處理糞便後用水洗手。學校及幼兒院舍亦應採取措施防止兒童接觸活鳥及家禽。出外旅遊時應避免接觸活鳥及家禽。進食家禽肉類和蛋類時應徹底煮熟。如果您的工作與動物或其排泄物有接觸的機會，請於每年流感盛行季節（每年9月起），到衛生所或醫院施打流感疫苗，可以保護自己也保護別人受到流感病毒感染。如果您出現感冒、發燒、肌肉酸痛、頭痛與極度倦怠等類流感症狀，請戴上口罩後，儘速至疾病管制局合約之採檢醫療機構就醫，並告訴醫師您的職業，您將會是使用流感抗病毒藥劑的優先使用對象。。

禽流感H5N1及流感

禽流感H5N1及流感 流行性感冒係經由"飛沬"或直接"接觸"病者的分泌物，透過呼吸道傳染，可發生在所有年齡層，其重要性在於爆發流行快速、散播範圍廣泛以及併發症嚴重，如肺炎重症等。爆發流行時，重症及死亡者多見於"老年人"、"嬰幼兒"及"免疫功能低下者"。 流感病毒可以分為 A、B、C三型，其中A型流感病毒變異快速，歷史上有三次流感大流行，皆由A型病毒引發，並造成慘重傷亡。禽流感亦為A型流感病毒，原來只在禽鳥類間傳播，但香港於1997年開始出現人類禽流感案例。其後又陸續在東南亞及中東等國出現人類疫情，至目前(2012）為止，全球約有近600個人類案例，雖然目前尚未大量傳播，但死亡率高達五成，且禽流感病毒可能正逐漸調適，有潛力發展為可有效地人傳人的病毒，而造成大流行。目前每年施打的流感疫苗，對老年人或免疫力較差的高危險群可減少罹病或出現嚴重併發症的機會，但對禽流感則無預防作用。抗病毒藥物包含M2 protein抑制劑及神經胺酸酵素(neuraminidase)抑制劑兩大類，前者只對A型流感有效，後者可對抗A及B型流感。至於治療禽流感，只有神經胺酸酵素抑制劑可能有療效。值得注意的是，有關流感及禽流感病毒出現抗藥性的報導正不斷地增加中。 前　言 流行性感冒(influenza)，一種不斷變異、無國界、傳染性強、傳播速度快的疾病，與人類併存的關係由來已久，流感近百年來數次大流行造成極大的震撼，其中1918年的流行性感冒造成全球四、五千萬人死亡，死亡人數超過第一、二次世界大戰及二十世紀所有戰爭。雖然這麼高的死亡人數可能與當時的醫藥科學不及今日發達有關，然而歷史上血淋淋的教訓似乎仍無法給人深刻的警覺，如今早已被人們所淡忘。1997年自香港爆發人類禽流感以來，歷史又再一次提醒人們：如果我們稍有懈怠，一場比嚴重急性呼吸道症候群(severe acute respiratory syndrome; SARS)更兇猛的疾病大流行就會再次向我們襲來，所造成的感染及死亡人數難以估計，對人類社會秩序及經濟活動將形成莫大的衝擊。 流行性感冒 流行性感冒(簡稱流感)是指由流行性感冒病毒(influenza virus)所引起的呼吸道傳染性疾病，它有別於一般感冒。所造成的症狀從輕微到很嚴重都有可能，有時可導致死亡。流感可發生在所有的年齡層，但以老年人（65以上）、嬰幼兒（5歲以下）或免疫力缺陷者較易出現嚴重的併發症及死亡。 一、流感的症狀 流感的潛伏期約1-4日，在潛伏期就可能將病毒傳染給他人，典型的流感症狀包括：發燒(通常為高燒)、頭痛、咳嗽、喉嚨痛、鼻塞、流鼻水、全身肌肉酸痛、疲倦及腸胃道症狀等。一般認為流感的症狀可以比普通感冒（鼻病毒為主）來得嚴重，持續時間也較久。大部份人都能在5天至一星期內自行痊癒，但是，年老者（65歲以上）及5歲以下幼兒，慢性疾病患者(如：心臟病、慢性呼吸道疾病患者)，則有較大機會出現併發 症，例如：支氣管炎、肺炎。根據過去的文獻，並無法單從臨床症狀的輕重來區分病患是否得到流感或是一般感冒，尤其在非流感流行期間，上述各項症狀用來預測流感的準確性更差，所以確診仍需參考當時流行趨勢並依賴病毒培養（要2週）或分子生物學等診斷工具。 二、病毒學 流行性感冒病毒屬於正黏液病毒(orthomyxovirus)，在電子顯微鏡下呈球狀，其直徑大約為100 nm，是一種單股RNA病毒，它的RNA總長14000Kb,分成8個節段，而分別製造11種不同的蛋白質。病毒的外表有兩種重要的抗原(糖蛋白）：血球凝集素(hemagglutinin, H抗原)及神經胺酸酶(neuraminidase, N抗原)。 流感病毒依核蛋白（RNP)的不同，可分為A、B、C三型，其中只有A型與B型可以引起大規模的季節性流行，C型流感在臨床輕症故不太重要，成人血清證實7成都得過。A型流感病毒依表面抗原血球凝集素 (H抗原，H1-17），17最近在蝙蝠體內分離出來，神經胺酸酵素(N抗原，N1-9)的不同，還可分為許多亞型，如H1N1、H3N2等；而B型流感病毒則不區分亞型。A型流感病毒除了感染哺乳動物、禽類，如豬、馬、雞、鴨等，而B型及C型則至今只曾出現在人類。自1977年開始，A型H1N1、H3N2及B型流感病毒不斷循環出現在全球人類的季節性流感。 流感病毒的命名格式如下: 型別/來源區域/病毒株號/分離年份(HN)。如：A/Taiwan/1/1986(H1N1)，表示它是1986年在台灣分離出而具有H1N1亞型的A型流感病毒，其病毒株編號為1。 B/Hong Kong/330/2001 ，表示它是2001年在香港分離出的B型流感病毒，其病毒株編號為330。 流感病毒之遺傳物質為RNA，發生突變機率較DNA高，每1萬分之一出錯一次！流感病毒基因為14000個核苷，故每複製一次、約出現1至2個錯誤核苷！在一個病人身上分離出之流感病毒基因的相異性可達4%之多！人和猩猩基因差異性只1%！當病毒產生抗原微變(antigenic drift)，即病毒RNA發生點變異，這樣的情形會發生在A及B型流感病毒，所以每年都會有流感的小流行出現，其中B型只感染人，只會在複製過程不斷累積錯誤核苷，直到較大變異時，才造成季節性流感！較A型發生變異的速度來得慢。抗原巨變(antigenic shift)主要發生在A型流感病毒，因其宿主有人、其他哺乳動物、及禽類！是指RNA節段發生基因重組，因人類普遍對新抗原缺乏免疫力，這樣的變化可能釀成大流行。 對病毒抗原尤其是血球凝集素所產生的免疫反應，可以減少被感染的可能性，即使被感染也可減輕疾病嚴重度[5]。但是對某一病毒株或其亞型產生的抗體，對其他病毒株或其亞型並無法提供或僅能提供部分保護作用[6]。同樣的，如果病毒出現新的變異，原有的抗體也無法完全發揮保護作用。 三、歷史上的大流行 人類近代史上有三次流感大流行，皆由A型流感病毒引發，每一次都造成龐大的死傷。(1)1918年西班牙流感：1918年至1919年，H1N1型流感分別在法國、美國波士頓及非洲塞外理昂開始爆發，在全球傳播，導致罕見的嚴重性及致死率，死亡人數約4,000萬。死亡者有許多是二十至三十歲，身體健壯的年輕人，十八個月後疾病突然消失。(2)1957年亞洲流感：1957年至1958年的H2N2型流感，死亡人數估計為200萬。(3)1968年香港流感：1968年至1969年的H3N2型流感，死亡人數估計為100萬。隨著科技的進步，目前已有能力還原出1918年西班牙流感的病毒基因序列，科學家從三位受害者保留下來的肺部組織中，將史上死傷最慘重的1918年流感病毒在實驗室內重生(resurrection)，並成功的感染實驗動物 及造成100%的致死率，於是拼湊出罪魁禍首的完整面貌[7]。重現這種病毒，讓科學家得以研究它高致死率的原因，並且追查其起源。 四、新型流感 流感病毒之基因容易突變，並可存在於多重宿主，當不同來源的流感病毒發生重組，常使抗原發生重大改變，或因不明原因，造成症狀及感染宿主發生變化之新病毒，即為「新型流行性感冒(novel influenza)」之概念。在防治上，「新型流感」係指民眾就醫後，其臨床症狀、流行病學資料符合採檢條件，並經檢驗結果確認其為A型流感病毒，且亞型為H1、H3以外者。人類感染禽流感亦屬於新 型流感之一。 五、流感之實驗室診斷 (1)病毒培養：傳統上，取鼻咽或喉頭拭子檢體於雞胚胎培養，缺點為費時，約需3至10天。 (2)檢測病毒RNA：利用反轉錄聚合酉每鏈反應(RT-PCR)等分子生物學檢驗方法，可較快且準確地作出診斷。結果可在1天內得知，是目前最受歡迎的檢測方法。 (3)快速抗原診斷法: 取鼻咽或喉頭拭子檢體，檢測流感病毒抗原，可在30分鐘內得知結果，但其敏感性及專一性較差[1,8]。 (4)檢測血中抗體：必須檢測急性期與恢復期血清，比對是否抗體陽轉或4倍以上上升，需兩週以上才可得知結果，因此通常只用於流行病學之調查[9]。 禽流感 禽流感是由禽型流行性感冒病毒感染所引起，所有的禽型流行性感冒病毒都是A型流感病毒，宿主有雞、鴨、鵝、水鳥、鯨魚、海豹及水貂等。病毒在自然宿主野鴨的消化道表皮細胞繁殖，但不致病，僅在糞便內排出病毒，且可達兩個星期之久。其他家禽若接觸到此種糞便，便可能吸入病毒至呼吸道內而發病。一般而言，禽流感病毒可分為高致病性和低致病性兩種，受高致病性禽流感病毒感染的鳥類，家禽致死率可高達80%以上。最近被高度注意的高致病性禽流感病毒主要為H5N1流感病毒，此禽流感病毒亞型最初於1961年在南非從鳥類(燕鷗)中首次分離。H5N1病毒在鳥類中傳染性非常強。 H5N1病毒在人類身上的增生效率不佳, 直接傳給人類相當罕見。然而近年來情況卻悄悄地發生了變化。禽流感的傳播已經跨越了原先的物種範圍，開始侵襲人類，而其高致死率也引起廣泛的注意。人類感染禽流感後，潛伏期一般為2-5天，症狀與其它流感相似，主要為發燒、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、全身不適，有些會有噁心、腹痛、腹瀉、稀水便等消化道症狀，超過6成的患者可見肝指數 異常，病情嚴重者會發展成進行性肺炎、急性呼吸窘迫症、肺出血、腎衰竭、敗血症休克等多種併發症，甚至死亡。 禽流感病毒在禽類造成的大流行在文獻上並不少見，而造成人類的感染則是到1996年才首次被發表出來。隔年(1997年)，在香港即發生18例人類感染禽流感病毒(H5N1)，其中6人死亡。1999年，香港有2個孩子被確認感染禽流感H9N2病毒。證據顯示家禽是感染源，傳染的主要模式是從鳥傳人。1998-99年間，中國大陸報告了更多人感染H9N2的病例。2003年，去中國旅行的一香港家庭的兩個成員發生禽流感(H5N1)感染，一人死亡。2003年，在荷蘭家禽爆發禽流感期間，家禽工作人員和其家庭成員被證實感染禽流感(H7N7)者，共有80多個病例，1個患者死亡。2003年，一個兒童在香港被證實感染H9N2。兒童住院治療，但恢復了健康。最近的也是最嚴重的禽流感病毒H5N1疫情，始自2003年12月，韓國首先在禽類爆發疫情；2004年1月起，越南、日本、泰國、柬埔寨、寮國、印尼、中國以及馬來西亞等亞洲國家接續爆出禽類感染的疫情，其中越南及泰國甚至爆發人類感染的病例。2004年10月泰國動物園爆發老虎感染群突發，2005年4月大量野鳥在青海死亡，並在一些候鵝身上分離出H5N1禽流感病毒，暗示禽流感病毒可經由候鳥遷移路線傳播。同年7月起，果真陸續在俄羅斯的西伯利亞、哈薩克、土耳其、羅馬尼亞及克羅埃西亞等歐陸國家爆出禽類感染的疫情。2005年，除了越南及泰國，柬埔寨、印尼、中國也發生人類感染禽流感病毒H5N1的病例。2006年1-4月，土耳其、伊拉克、亞塞拜然、埃及也陸續出現H5N1感染及死亡的案例；迄2011年止，總計有15國566例人類感染禽流感病毒H5N1的病例，其中233例死亡。Studies that used the WHO criteria included 7,304 study participants. Rates of seropositivity were from 0 – 5.3%, with one study reporting 11.7% positivity. The meta-analysis yielded a seropositivity rate of 1.2% (95% confidence interval 0.6% – 2.1%). When only poultry workers were considered, the seropositivity rate was 1.4%. Other studies were separately analyzed that did not utilize WHO guidelines; these included 6,774 participants and yielded a seropositivity rate of 1.9% (95% confidence interval 0.5 – 3.4%). A total of 12,677 study participants from 20 studies were included in this meta-analysis, of which 1-2% had evidence for prior H5N1 infection. 流行性感冒疫苗 目前流感疫苗可分為兩種，一為不活化疫苗，僅含有抗原成份而沒有病毒殘餘的活性；一為活性減毒疫苗，這是無致病力的活性病毒。流感疫苗之選用，具有全球一致性，係世界衛生組織(World Health Organization;WHO)依據每年於全球83個國家地區，超過110個監測點所偵側之流感病毒，每年2月中召集會議研商選定病毒株，公開宣佈推介，由製造廠商據以生產供應給各國使用，全世界完全相同，台灣亦涵蓋其中。最近幾年，因為一直有A型H1N1與A型H3N2流感病毒的同時流行，所以疫苗的成分都包括了這兩種A型流感病毒與一種B型流感病毒。目前我國所使用的疫苗屬於不活化疫苗。 根據國外研究報告顯示：流感疫苗對健康的年輕人有70%防護效果。對老年人則可減少50%罹患流感之嚴重性及其併發症，並可減少80%之死亡率[13-15]。 接種後最常見的副作用反應是接種部位局部疼痛、紅腫，另有極少數出現全身性反應，例如發燒、肌肉痛、倦怠感等。過敏及神經系統等反應則罕見[16-18]。疫苗之保護力約可持續1年，且由於流感病毒的變異性極大，幾乎每年均會發生變異，原施打疫苗對不同抗原型之病毒並不具免疫力，致保護效果降低。即使病毒未發生變異，疫苗成分相同，其保護效果亦約只能維持1年，因此建議每年均須接種1次。 對於成人及大於36個月的兒童，其接種劑量為施打0.5mL一劑；對於介於6個月至35個月齡的兒童，則為施打0.25mL一劑。但若該兒童(小於8歲)過去並未接種過流感疫苗或未曾感染過流感，則應在間隔4星期後施打第二劑。在下列情況不能接種流感疫苗： 1.已知對蛋之蛋白質(egg-protein)或疫苗其他成份有過敏性休克反應者。 2.年齡六個月以下者。 3.過去注射曾經發生不良反應者。 4.發燒或急性疾病，宜予延後接種。 5.其他經醫師評估不適合接種者，不予接種。 直至目前為止，仍未有可供人類使用而能有效預防禽流感H5N1的疫苗上市。而流感疫苗不能預防禽流感，但有助減低因感染流感而引致併發症及住院的可能性，故建議年老者及患有慢性疾病的人士接種流感疫苗。接種流感疫苗亦能減低人們同時感染人及禽流感病毒而出現基因重組的機會，避免將來出現能引起流感大流行的新病毒種類。 抗病毒藥物 抗流感病毒藥物主要包含兩大類，一類為M2 protein抑制劑，另一類為neuraminidase抑制劑。M2 protein抑制劑用於預防與治療A型流感病毒感染症，而neuraminidase抑制劑可用於預防與治療A、B型流感病毒感染症。 (1) M2 protein抑制劑：包括amantadine與rimantadine，均可作用於病毒外膜上由M2 protein組成的離子通道(ion channel)。當病毒進入細胞內時，氫離子會進入病毒的M2 protein離子通道，並引發病毒複製之後續機序。一旦amantadine與rimantadine進入M2 protein離子通道，則將阻斷氫離子進入病毒的M2 protein離子通道，抑制病毒於細胞內複製。但這些藥物只對A型流感病毒有效，且伴存一些不良反應 (神經及胃腸副作用)。目前已經有許多具有抗藥性的病毒產生，因此這類藥物被用來治療流感之角色已大為降低。 (2) 神經胺酸酵素(neuraminidase)抑制劑：包括zanamivir (Relenza，瑞樂莎)與oseltamivir (Tamiflu，克流感)。A型流感表面具有hemagglutinin及neuraminidase兩種醣蛋白分子。N-acetylneuraminic acid (即sialic acid)為流感病毒接受體成份之一，病毒顆粒表面之hemagglutinin會與之接合，而neuraminidase負責切斷此接合部位，可讓已複製完成之病毒自宿主細胞中釋出，感染其他健康細胞。Sialic acid同時為呼吸道分泌物中的具保護作用之黏蛋白成分之一，被neuraminidase破壞後，呼吸道表皮細胞即失去自然屏障，而讓病毒有機可趁。藉由抑制neuraminidase可預防疾病之發生，並降低病毒感染之嚴重性，減輕症狀與縮短病程。 這類藥物不只對A型流感病毒有效，對B型流感病毒也有治療效果。Zanamivir為乾粉吸入劑型，投與途徑為經口吸入呼吸道，約有78%會沉積於口咽部，約只有15%會到達支氣管與肺，其中5-15%被吸收，並由尿液排除，身體可用率僅2%。Osel-tamivir為口服藥，約有75%的藥物會進入全身循環中，半衰期是6-10小時，由腎臟排出，腎衰竭病人必須調整劑量。 這類藥物必須盡早投與，病人感染流感病毒後36-48小時內接受zanamivir或oseltamivir，可在1-2天內減輕症狀。目前已知"成人流感病毒"約有0.4%對neuraminidase產生"抗藥性"，小孩"感染之流感病毒"抗藥性"更可"高達4%"。禽流感對amantadine類藥物已經具有抗藥性[20-21]，而oseltamivir對禽流感可能具有潛在的治療或預防效果。但在越南發表的研究報告顯示，H5N1病毒已經出現對oseltamivir的抗藥性[22]。檢驗結果顯示，在其中兩名患者體內，病毒對oseltamivir已經產生抗藥性；一名婦女和她十幾歲的女兒在感染禽流感的早期階段，接受了醫生推薦的oseltamivir劑量治療，但仍然死亡。想用neuraminidase抑制劑治療禽流感，可能需要更高劑量和更長療程才能見效。 結　語 由全球的案例看來，禽鳥病毒"極不容易"傳染給其它物種，包括豬和人類。但近來對總數超過12000人的20個研究，經由這些人血清中存在針對H5N1抗體的比例達1至2%。表示禽流感早已感染人類，且重症比例并不如之前顯示的高！"絕大多數"禽流感病毒"不會"傳給人類，但H5N1禽流感病毒是一種具有大流行潛力的病毒株，因為它極有可能變異為一種能在人類中傳染的病毒株，如果H5N1型病毒發展為像普通流感一樣可以有效率地人傳人，並且在人類產生大規模群突發，後果極可能會是「災難性」的。根據歷史上流感大流行的時間表來看，目前人類世界可能處 在另一次新型流感大流行的邊緣。而目前在治療藥物存量不足，以及效用仍有疑慮的情形下，若新型流感爆發大流行，在擔心死亡的恐懼下，民眾將產生非理性的恐慌，屆時將對各項產業產生全面性衝擊。因此，無論是政府、廠商或民眾，都應做最壞的打算以及最好的準備，因應各種情況，進行沙盤推演，以建構對應計畫，避免措手不及。若能及早進行危機處理與應變準備，將可望使疫情的影響降至最低