肝癌

從友人配偶急性腹痛而診斷出肝癌説起 　　我國因慢性肝病及肝癌死亡的病例，約佔整體死因的近一成。其中大部份是由B及C型肝炎引起，也就是眾所周知的肝炎、肝硬化、肝癌三部曲。也因此B及C型肝炎，一直都是我國重大的公共衛生問題，近四十年來，從澳洲抗原的發現、血源篩檢、拋棄式針筒及針頭的使用、B型肝炎疫苗的全面施打、C型肝炎抗體的發現、抗病毒藥物的發明及分子生物學的突飛猛進，對於B及C型肝炎的流行病學有重大的影響。 　　台灣是B型肝炎的高盛行地區，一般25歲以上居民的帶原率約在15~20% ，不論是感染率、帶原率、 HBeAg的清除率及肝硬化、肝癌的發生率，男性皆明顯高於女性。B型肝炎帶原率的地理分佈差異不大，但仍稍有差距。民國七十三年七月開始對HBsAg陽性的媽媽所生的嬰兒施打B型肝炎疫苗，兩年後推廣為新生兒全面施打，但如今25歲以下族群帶原率皆已降至1%以下。疫苗施打後，避免掉大部份B型肝肝炎的垂直感染，也明顯降低小兒肝癌的發生。疫苗全面施打後，產生一些新的議題，如：疫苗是否引起B型肝炎表面抗原的突變、HBeAge陽性孕婦是否應該在懷孕末期接受抗病毒治療以避免子官內感染的保護及B型肝炎疫苗在青少年之後是否需要追加以延長保護效果，等。解決這些問題可以將B型肝炎的防治更臻完美。 　　在接種疫苗的世代中，仍有少部份因子宮內感染、未接種疫苗或疫苗免疫失敗而感染B型肝炎。來自中國的論文顯出子宮內感染的發生率高於其他國家，因此有學者建議HBeAge陽性孕婦應該在懷孕末期接受抗病毒治療以避免子官內感染的保護，國內亦有相關的研究，目前國內正在進行隨機對照試驗之中。這個世代已感染B型的個案，在國中時期，HBeAg的清除率已達七成五，而這些早期清除的個案，九成以上HBV DNA<10的四次方copies/ml ，這是長期有良好預後的表徵。也就是說這個世代的B肝個案，會演變到肝炎、肝硬化、肝癌的機會較低。這個世代些在國中時期，已接種疫苗者，雖然有很高的比率會在血中測不到anti-HBs但在追加一劑疫苗之後都會提升anti-HBs至有效的保護濃度，接受基因工程疫苗與血清疫苗者anti-HBs的雖消失率較高，但追加接種後，有保護力的比率相當。有極少部份保護力減弱的個案，確實有感染B型肝炎，但有可能在感染後誘發免疫記憶來清除病毒而型成anti-HBc單獨陽性(HBsAg(-), anti-HBs(-), anti-HBc(+))的狀態，而未變成帶原者。因此認為這個接種過B肝疫苗的世代無需再追加接種。但年齡更大之後，是否要再追加，或重新接種，則還未定論。 　　分子生物學的突飛猛進，應用分子生物學檢驗來進行流行病學研究稱為分子流行病學，HBV DNA過去用偶合法(hybridization)來檢測，後來應用PCR聚合鏈反應(polymerase chain reaction, PCR)可測得更微量的病毒，後來的realtime PCR使其定量的檢測更為方便，隨著國際單位(international unit, IU)的訂定，使各種檢驗試劑或方法有了一致的標準。B型肝炎基因型的測定及由核酸系列來釐清各種突變，不只對於臨床治療，對於流行病學也有莫大的幫助。大規模的社區長期追蹤研究 (the Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus, REVEAL-HBV study)，提供了相當多B型肝炎自然史的資訊。慢性B型肝炎的帶原者在30歲以後仍然為HBeAg陽性或HBV DNA濃度在10的五次方copies/ml有較高的風險會演變成肝硬化、肝癌，若血中病毒濃度高則風險更大。若血中病毒濃度較低則發生肝硬化、肝癌的風險相對減少，但仍高於非帶原者、血中病毒濃度較低發生HBsAg陰轉的機會較大。感染基因型C的個案、無核前區突變或核心驅動子突變都可增加發生肝癌的風險。在B型肝炎的抗病毒治療發明及普及之後，若要再進行自然史的觀察研究就需要有更合理倫理顧慮。 　　慢性B型肝炎的帶原者約四分之三會在四十歲以前轉變成穩定的狀態，甚至逐漸清除病毒。而在四十歲之後B型肝炎仍有活動性者，就是日後有可能發展成肝硬化及肝癌的高危險群。這些人需要臨床考量其治療的必要性。治療的目標由原本的病毒的根除，因藥物療效不甚理想，退而變成病毒活動性的長期壓制。如今疫苗接種世代已近三十歲，他們之中僅有少數的帶原者，而未接種疫苗世代在十幾年就都到達四十歲，到時候哪些人需要積極治療就會更清楚了。但如今，尚未滿四十歲的未接種疫苗的世代，臨床上的處理方式仍會有些討論的空間。至於四十歲以上血病毒濃度血中濃度在10的四次方copies/ml (or 2000 IU)以上的處理原則，已有各家臨床指引的建議。高危險群肝癌篩檢的必要性，會在肝癌的部份討論。 　　台灣的肝病一直都被認為以B型肝炎為大宗（6成），在台灣最早發表的論文C型肝炎抗體的盛行率並不高，直到C型肝炎盛行地區一一被發現以後，才逐漸開始注意到其重要性。C型肝炎盛行地區主要集中在台灣的中南部，以雲嘉南地區為多，但其他地區也有小地方聚集。盛行地區可小到一個村的一部份也可以大到好幾個鄉鎮。C型肝炎抗體陽性率最高的村可高達90%，一般認為與打針習慣有關。這些社區聚集也同時有基因型的聚集。在約二十年前的研究皆顯示年發生率甚高，可達近5% ，但近來的研究發現盛行地區的發生率有明顯下降。在這些地區的C型肝炎抗體陽性率在民國35年以後出生的世代隨年齡減少而逐漸下降。對於新的一代，除靜脈毒癮者來，C型肝炎的罹患率將會降到很低。而較年輕的病人感染第二基因型的比率較高，而靜脈毒癮者則出現一些台灣較少見的基因型。由我們肝癌病因中B或C型肝炎的消長，可以推論這個病毒危害台灣的期間前後僅數十年。雖然C型肝炎是報告傳染病，但由於急性C型肝炎的診斷標準是「抗體陽轉」，因此診斷上有所限制，在疾病管制局的報告病例中，應該僅不到四成是真正的急性C型肝炎。而醫院的研究也顯示僅極少數的急性C肝的病人有完成通報。所謂「通報的不一定是真正病例，而真正的病例不一定有通報」，也就是說由官方資料並無法反應出真正的急性病例。 　　這些C型肝炎盛行地區，可由其肝癌死亡率高、血小板低下的盛行率高及ALT異常率高可推知。換句話說，這些地區有較高肝癌、肝硬化及肝炎的發生率。因此對這些地區應該有獨特且積極的防治，包括：找出高盛行區、盛行區的肝炎篩檢及轉介治療、低血小板C肝個案之肝癌篩檢等。但種種因素使這些策略未被及早積極推行。隨著時間過去高感染世代的凋零，C型肝炎盛行區的問題就自然解決，公共衛生的介入有多少貢獻，則留待後世的評價。 　　C型肝炎雖無疫苗的發明，由於目前傳染並不活絡，對於防治的影響不大。因目前抗病毒藥物在台灣的治療成效良好，完全病毒反應率高達七成，理當是防治的主力，但諸多C肝患者為65歲以上的老者，較難承受治療的副作用。期待有較溫和的療法可以使用。由於早期診斷及適當治療，肝癌篩檢的必要性逐漸確立，唯對這群年長的族群肝癌篩出後存活時間的延長僅局限在小於兩公分且接受治癒性療法個案，因此建議年長者的肝癌篩檢要積極執行。總之，目前需要從老年醫學的角度來考慮C型肝炎的防治。 　　隨著治療達成完全病毒反應的比例高，治療成功的諸多病人的後續長期變化為何，也是臨床醫師所應該知道的。他們的C型肝炎抗體效價大多會明顯下降，但鮮少會陰轉。大部份的病人，以病理切片、肝纖維化測定儀及血小板計數做為指標，顯示其肝纖維程度都會有所改善。發生肝癌的風險也會隨時間而減少，但偶爾會有八至十年後才發生的病例。至於肝外表徵的發生率也有些研究顯示會下降。達到完全病毒反應的病人僅有極少數會延遲復發。 　　C型肝炎有諸多的肝外表徵，其中最重要的就是糖尿病，大部份的研究認為慢性C型肝炎的患者容易罹患糖尿病，南台灣的三個社區研究，分別指出糖尿病的發生率增高、 HCV RNA陽性而非anti-HCV陽性才是真正的危險因子、C型肝炎的引起的糖尿病在無高血脂症者較為顯著。其中兩個社區亦報告，蛋白尿及腎功能亦與C肝相關。其中一個社區報告慢性C型肝炎的患者的血脂肪較低，而另一個社區研究指出慢性B或C型肝炎患者都有血脂肪較低的現象，REVEAL - HBV study 也有報告慢性B型肝炎有血脂肪較低的現象。這些慢性肝炎與代謝症候群領域的重疊，將是接下來的焦點所在。至於糖尿病是否會增加肝癌的機會，則有相當不一致的結果，僅國內研究就有贊成、反對及僅影響某些族群的說法，這個議題將有待釐清。 　　慢性B型及C型肝炎對台灣公共衛生的重要性，在十餘年後將逐漸減少，為減少其罹病率及死亡率的努力還是要持續到疾病幾乎根除的那一刻。 　　癌症是我國第一大死因，而肝癌高居於前兩位，是我國重要的癌症。在我國B型肝炎為主要原因，而C型肝炎次之，有九成的肝癌病患在診斷時呈現HBsAg或anti-HCV陽性。 在這三十餘年來肝癌有逐漸增加的趨勢，死亡率從民國70年以來逐年增加。在開始實行癌症登記以後，也顯示發生率逐年增加。在死亡率增加的同時，男女性比逐漸下降，以上兩個現象都可由C型肝炎相關肝癌的增加所致。肝癌的死亡發生比(mortality to incidence ratio)有逐漸減少的趨勢。此一趨勢可由部份死亡診斷書無法載明真正病因、早期癌症登記不完整、慢性B或C型肝炎患者早期篩檢及肝癌治療技術及概念進步所致。 　　在70年代就有臨床及流行病學研究顯示慢性B型感染可導致肝硬化及肝癌，之後也發現HBeAg的延遲消失亦為重要因素，後續的基礎研究的結果都支持這樣的看法。最近由大規模的社區長期追蹤研究 REAVEAL-HBV study 提供慢性B型肝炎演變成肝癌的自然史的資訊，指出不論以HBV DNA, HBeAg或HBsAg為標記，B型肝炎病毒的延遲消失都會增加發生肝癌的風險，同時已指出病毒基因型與非抗藥性引起的突變，亦與發生肝癌的風險有關。 　　慢性非A非B型肝炎會演變成肝癌早在anti-HCV還不能檢測的時代已有臨床觀察，在anti-HCV的試劑問市後證實為C型肝炎所致，不論是回溯或前瞻的流行病學研究都提供了相同的結果。C肝相關肝癌與B肝相關肝癌的差異大致為男女性比較低、年齡較長及ALT異常率高，對於年齡較長的解釋也許是因感染世代逐漸老化所致。 C型肝炎感染有地區聚集的現象，在台灣相當明顯，在C型肝炎高盛行區C型肝炎相關的肝癌也有明顯較多，以整個台灣來說，以雲嘉南的C肝最為盛行，但在此地區之外也有些鄉鎮市區級或村里級的盛行區，有些學者認為基因型有關，但如無一致的結論。 　　感染肝炎病毒經慢性化而演變成肝癌，防治的策略不外有下略三點：阻斷傳染途徑、治療慢性肝炎及高危險群的篩檢。B型肝炎疫苗在我國已自民國73年後開始接種，已近三十年。由接種世代的帶原率下降、急性B型肝炎發生率減少及小兒肝癌的發生率減少，可以預期B型肝炎相關肝癌的減少已為期不遠。B型肝炎抗病毒治療雖然對病毒的根除率不高，但在肝衰竭死亡及肝癌發生的避免已有成效。C型肝炎雖無疫苗的發明，流行病學調查顯示地區聚集的慢性C型肝炎患者大多在民國35年以前出生的年長者，年輕族群的盛行率已明顯降低。抗病毒藥物治療有相當的成效，在台灣各地的報告完全病毒反應的比率皆在七成或以上。由上述的資料可以預期，不論是B或C型引起的肝癌的發生率，在隨著B型肝炎疫苗世代及C型肝炎高感染世代的年齡增加而減少，對於已經感染者也能藉由抗病毒治療而減少發生肝癌的風險。 　　對於已發展成肝癌高危險群的患者接受肝癌篩檢的必要性，過去的學者基本成本效益的考量，大多持負面的態度。診斷出來的病患不夠早期及治療成效不佳是主要的原因，其實肝癌有諸多值得篩檢的特點。肝癌的高危險群相當清楚，有九成為慢性B或C型肝炎的患者，這是其他癌症所少見的。對高危險施行超音波及甲型胎兒蛋白的定期篩檢，能夠找出相當早期的病例，可早年及近年初診病例的期別，顯示出篩檢的成效。治療技術的進步、臨床指引的推廣及抗病毒藥物的使用，明顯改善肝癌的存活期。至於肝癌篩檢是否要推行至盛行社區，若有更合理的篩檢設計與規劃，也有推行的空間。 　　病毒性肝炎與肝癌的關係已相關的清楚，依其自然史所推行的防治策略也有成效，但仍有些議題需要解決，如：B型肝炎子官內感染的保護、B型肝炎表面抗原的突變、B型肝炎長期保護效果、C型肝炎在靜脈毒癮者的傳播等。此外，非B非C的肝癌的比率逐漸增加，可能是日後肝癌防治的新課題，特別是與生活型態相關，可經由改變生活型態而減少風險的肝癌。酒精性肝病、糖尿病及代謝症候群，在即將由病毒性肝炎高盛行地區轉變成低盛行地區，在肝癌發生所扮演的角色及防治，也將是逐漸被重視的課題。