到底禽流感和人流感有何關係？

到底禽流感和人流感有和關係？ 流感 流感病毒屬正黏液病毒科（Orthomyxoviridae），A型流感病毒，含8段負向單股RNA病毒，依核蛋白（nucleoprotein）或基質蛋白（matrix protein），將本病毒分為A、B、C等3型。B、C只在人發現；A型廣佈於人及各種動物（哺乳，鳥）。A型病毒又依HA及NA抗原的不同分為許多亞型，目前有17種HA抗原，9種NA抗原。二抗原組合在不同的病毒株中，造成本病毒的多樣性。此病毒與一般RNA病毒不同，其基因進入細胞核中複製RNA。此病毒的病原性變異甚大，大部份的禽流感病毒只引起輕微的消化道及呼吸道的感染。對家禽而言只有H5, H7為高病原性家禽流行性感冒（Highly pathogenic avian influenza, HPAI），高病原性毒株引起全身感染。然而很多具有H5,H7毒株為非HPAI。高病原性毒株引起嚴重損失的亞型計有H7N1、H7N7、H5N1、H5N3，歷史上稱為雞瘟（Fowl plague）。但很多H5、H7分離株屬無病原性毒株。 一、世界動物衛生組織（World Organization for Animal Health, OIE） 定義高病原性家禽流行性感冒如下: （一）任何亞型病毒由靜脈接種0.2ml 10倍稀釋含病毒的尿囊液至8隻4-6週齡SPF雞，10天內死亡6隻以上。 （二）上述接種後死亡1-5隻任何非H5或H7 AI病毒，進行細胞培養，若病毒在不加trypsin可以生長的毒株。 （三）在不加trypsin可以生長的任何亞型毒株，其HA裂解序列與其他已知高病原性的序列相似。 只要合乎上述3者的任1，即為高病原性毒株（OIE, 2004）。 二、歐盟對高病原性家禽流行性感冒的定義依92/40/EEC條款，修訂如下 （一）具H5或H7型，靜脈接種病原性指數（Intravenous pathogenicity index, IVPI）＞1.2。 （二）具H5或H7型，IVPI＜1.2，但HA抗原裂解點含多個鹼性氨基酸。 三、HA氨基酸序列決定流感病毒的病原性 （一）HA的構造 HA有5個抗原決定位，蓋住球狀構造的表面，皆具有中和反應。球狀構造亦存有病毒與細胞的受器接合部位（receptor-binding site）形如袋狀位於每一次單位的遠端。此接合部位不受抗體影響，且組成的氨基酸序列呈高度保留的現象。即在不同亞形毒株皆相同（Tyr98,Trp 153, His 183, Glu 190, Leu194，氨基酸簡寫之後為其在HA的位置），然而不同動物別就不同，即其有動物別的特異性，因此人、鳥、馬之間的病毒"不會"互相感染。但以人的病毒人工感染鴨，可在鴨呼吸上皮繁殖但不會在腸道繁殖。 （二）HA被切開才具感染力 HA0被切開成HA1及HA2。其HA在粗內質網（rER）合成，N端有疏水性的引導序列，HA0經粗內質網醣化，形成三合體，運送至細胞膜時被切為HA1（分子量約47,000）及HA2（分子量約為29,000），被切開的HA才具有病原性，在酸性環境中形成游離HA2 N端的疏水性融合蛋白（fusion peptide），與細胞膜接觸而進行融合。細胞內的酶要將HA0切開與酶辨識HA1 C端的氨基酸序列有關，高病原性毒株，其HA1的C端含4～6個鹼性氨基酸。非高病原性毒株只含單個Arg，前者可被很多種細胞的酶切開，因此，病毒可散佈至全身，而導致死亡。後者只為trypsin胰蛋白酶切開，而trypsin胰蛋白酶只在呼吸道及消化道上皮細胞有之，所以病毒只局限在呼吸道及消化道繁殖，無法擴及全身，而為非高病原性毒株。 （三）HA氨基酸序列決定流行性感冒病毒的病原性 無病原性毒株的HA蛋白質切割位（HA1C端）只含1-2個鹼性氨基酸（basic amino acid），而有病原性毒株含多個鹼性氨基酸. HPAI毒株在HA1C端裂解點含多個鹼性氨基酸，使HA蛋白被很多種細胞內蛋白酶分解，使病毒散佈全身。 Non-HPAI只為trypsin-like protease切，而此類胰蛋白酶只存在呼吸道及消化道上皮，病毒無法擴及全身。一般而言BXBR（B=代表鹼性氨基酸，如argine or lysine, X=任一種, R=arginine）是高病原性病毒株所必備的最基本的構造。若與細菌共同感染可使病毒HA抗原分解，促病毒增殖擴散，因此野外發現病例比人工感染者症狀嚴重。 大部分的弱毒株HA蛋白切割位的序列為RETR*GLF（*HA1與HA2之間的切割點，GLF為HA2的N端融合蛋白的起始），大部分的美國弱毒株為RKTR*GLF，此BBXR為弱毒（R與K為鹼性氨基酸），1983年賓州的弱毒株A/Penn/1/83雖為KKKR*GLF，有4個鹼性氨基酸但被第11個Asp的醣基蓋住，所以為低病原性。BXBR為最基本的條件的實例，如1999年義大利的高病原性毒株H7切割位的序列為GSRVRR*GLF，如前述美國的弱毒株；然而一般強毒株大都有4個鹼性氨基酸以上，如H7的PEIPKKKKR*GLF。 這種多個鹼性氨基酸的理論可能只適用於H5及H7，因為殺死2000多萬人以上的1918西班牙流感H1N1相關的序列為PSIQSR*GLF，只有一個鹼性氨基酸R，但其毒力卻超強。 （四）HA突變而影響病原性的實例 1993年H5N2家禽流行性感冒病毒引起墨西哥雞隻發病，產蛋下降，死亡率升高，至1994年5月才首次分離出病毒但此分離株對SPF雞無病原性，且其HA切位氨基酸序列為弱毒株，此時此病毒已散佈至全國各地。至1995年初病毒HA切割位插入2個鹼性氨基酸，轉變為強毒，並已擴散至各地，造成嚴重的損失。 禽流感病毒各段基因很容易發生交換（reassortment），但發生重組（recombination）則甚少見，但智利的毒株就發生重組而變為高病原性的例子。2002智利低病原性毒珠H7N3的HA基因PEKPKTR*GLF，由NP基因得到10個氨基酸，形成PEKPKTCSPLSRCRETR*GLF，而轉變為高病原性（劃底線者為插入的氨基酸。 除了上述HA1 C端的氨基酸序列影響外，HA1 N端的氨基酸醣化亦會影響毒力，如1983年賓州發生高病原性家禽流行性感冒H5N2病例，非高病原性的毒株在HA第11個氨基酸為Asn，含一醣化支鏈，此支鏈在立體位置靠近切割點，因此干擾細胞蛋白的切割，使病毒呈低病原性的。第11個氨基酸Asn要被醣基化，受其後第2個氨基酸影響，需為Ser或Thr才會促使11個氨基酸Asn醣基化，6個月後，毒株因第13個位發生點突變，由原來的Thr變成為Lys，因此使第11個氨基酸Asn失去醣化而沒有蓋住切割位，切割位易被蛋白酶切割，因此轉變為高病原性毒株。此次暴爆發使美國撲殺1千7百萬隻雞，損失6千萬美元。但若切割位的鹼性氨基酸夠多，此醣化之有無則與病原性無關係，如FP/34（H7）與Turkey／1keland／83（H5），在此部位序列雖含有醣基，但仍為高病原性毒株。另有其他與病原性有關的序列，如HA1第17個位置若為Arg而不是His也可促進切割而呈現高病原性。禽流感病毒在HA蛋白球型的頂部有一個醣基化氨基酸也與高病原性有關。由演化樹分析，高病原性毒株並未自行成立一分支，而與個別的低病原性毒株在同一分支，由此可知高病原性與低病原性毒株可以互相轉變。 四、其他基因 NA蛋白質切除HA的sialic acid 而促進病毒的移動。 NA與病毒釋放有關，NA少的病毒由細胞釋放出的效能降低，HA與NA量的平衡與病原性有關， NA與plasminogen結合能力越高導致HA易被切開病毒在組織的分怖越廣，對白鼠的病原性越高。 NA蛋白質C端有 Lys及第146個氨基酸無醣基化，可以促進HA的切割，因此增強病毒的病原性。 NA的莖部有氨基酸缺失的為高病原性毒株，但台灣的H6N1的NA莖部雖有氨基酸缺失但卻是低病原性的。 其他與病原性有關的基因尚包括M, PB1, PB2等（表1）。 表1. 由人分離的H5N1毒株基因序列與病原性的關係（J Virol 74:10807） 病原性    基因（位置）    NA（223）  M1（15）  PB1（198） PB1（317）PB2（355） 高    I*     I   K     I     K 低    T     V     R     M     Q * NA（223）由I變為T發生醣基化使其頂端酶的活性增加。 I: Ileu, K: Lys, T: Thr, V: Val, R: Arg,M: Met, Q: Gln. 由人分離的H5N1毒株與毒力有關的基因尚有 NS基因的第92氨基酸為Glu 。 五、不同鳥禽對禽流感的不同感受性 雞及火雞的感受性最高，其次為雞，鴨鵝等水禽則有抵抗力。但2002-2004由香港、中國的分離株已突變成可使鴨、鵝、蒼鷺等致死的毒株。有關珍禽方面，流行性感冒病毒亦曾由各國檢疫的珍禽分離到，可能與原產地的發生有關。雀科鳥類（passerine birds）亦可能傳播病毒。不同毒株感染珍禽引起的症狀差異很大，由小型鸚鵡（parakeets）分離到的多為H5,H7亞型，病鳥羽毛逆立，綠色下痢，昏睡及神經症狀，強毒株死亡率可達30％。鴿子有抵抗力，感染機乎不發病。以香港H5N1毒株攻擊，感受性依序為火雞、雞、鵪鶉、雉雞、雀類、鸚鵡等，鴯（emu）、麻雀次之，而鴨、鵝、海鷗、鴿子、鼠、兔子、椋鳥（starling）則有抵抗性（AD 47:956）。 六、流行性感冒病毒的宿主範圍 流行性感冒病毒 由HA決定 宿主範圍，因HA需與宿主細胞的接受器接合才可進入細胞中，同樣是A型感冒病毒依HA及NA的不同而分為很多亞型，感染人類者只有H1、H2及H3。感染禽類類而引起高死亡率的為H5或H7。HA或NA的突變可導致抗原性改變的變異株產生，人體內的抗體無法保護這些變異株的感染而造成流行及死亡。存在鳥類及其他動物的17種HA亞型及9種NA亞型會與人類A型病毒互相交換基因片斷。鳥類來源的病毒不會在人體內繁殖及造成疾病，1997年以前只有H7引起的2個病例報告，在中國南方，農民血清抗體對雞源病毒的陽性率由1％至38％，其中對H5亞型抗體佔7％。反之，1983年美國賓州暴發雞瘟時飼養的雞農沒有對H5亞型的抗體。1997年香港發生的H5N1則是首次引起世界注意的大事件。 七、禽流感病毒提供基因給人類 歷史上人類發生幾次流行性感冒大流行都與鳥類有關，因人類來源的病毒由鳥類來源的病毒發生基因交換而產生新的變種，最主要交換病毒的來源為野生水禽類； 如1918大流行的西班牙型感冒病毒（H1N1）可能包含了8段鳥類來源的基因；或由禽鳥類傳給豬再傳給人，在其基因的前部和后部是人類流感病毒的編碼，而在基因的中段則是豬流感病毒的編碼。1957年大流行的亞洲型流感（H2N2）包含了3段鳥類來源的基因 1968大流行的香港型流感（H3N2）包含了2段鳥類來源的基因。 所以在人類病毒的演變上鳥類是扮演重要的角色，這些基因可能在豬混合而來。 八、禽流感病毒感染人類 事實上禽類的Ａ型病毒是不會輕易感染人類的，因為人類的細胞沒有該病毒的接受器。一般感染人類的Ａ型病毒毒是不會引起雞隻大量發病死亡；因此同為Ａ型流行性感冒病毒，人是人、雞是雞，分屬不同病毒。1997年香港及2004年發生人感染H5N1亞型為原本感染禽類的病毒，世界衛生組織進行該病毒的基因分析，發現該病毒的全部基因皆由禽鳥而來，沒有像1918年、1957年和1968年發生大流行的Ａ型流感病毒混合了人類與鳥類的病毒基因。雖已證實此禽病毒沒有與人類流感病毒基因發生交換的現象，但是否禽病毒經由點突變而產生與人接受器接合部位改變的突變種則有待證實。 H5N1禽流感是透過與活家禽近距離接觸而傳播，而人類之間的傳播能力十分低。H5N1禽流感的徵狀與普通流感差不多，但較易導致高燒、肺炎、呼吸衰竭、多種器官衰竭，以致死亡。最近多個亞洲國家報告雞隻中出現禽流感，主要影響家禽，但人類亦有受感染個案。 九、豬流感 由動科所的調查，台灣地區豬群中存在的類人型（Human-like）H3N2亞型病毒及近來出現的豬流感新興變異病毒株（(HlN2、H3N1)帶有曾經於1980年至1982年間在臺灣地區人類族群中流行過的A/Bangkokjl/79（H3N2）病毒基因, 因而具有由豬隻傳回人類族群的可能性。由於A/Bangkok/1/79（H3N2）病毒已在臺灣地區人類族群中消失很長一段時間，年輕一代的青少年及兒童對此種病毒已幾乎不其兔疫力， 倘若此類具有人類流成病毒基因片段之病毒變異株由豬隻傳回人類族群，進而可在人群之中蔓延流傳，即有可能造成另一波全球性流感大流行。 又鑑於豬隻對豬型、禽型及人型流行性感冒病毒皆具感受性 , 可成為各型病毒基因交換重新排列（Reassortment）的混合場所（Mixing vessel），向來被認為是傳播禽流感病毒基因進入人流感病毒基因的媒介 , 因此倘若目前在亞洲各國肆虐的高病原性 H5Nl 亞型禽流成病毒或臺灣地區出現的低病原性 H5N2亞型禽流成病毒成染到臺灣豬群，重組出帶有禽流感病毒基因的豬流感病毒變異株，將更大大提高侵害人類的威脅，亦有可能造成另一波全球性流感大流行。 所幸，臺灣地區在養豬群中至今尚未發現禽流感病毒或帶有禽流感病毒基因的豬流感病毒變異株，亦未有與禽豬密切接觸的相關工作人員出現感染病例，但仍不可輕忽禽豬等動物流成病毒對人類可能的威脅。 十、預防流感 預防流行性感冒預防流行性感冒的最好方法，是增強自己的抵抗力，要有充足的睡眠和休息，飲食均衡、適量運動、注意空氣流通，和切勿吸煙。如果患有感冒徵狀，宜留在家中休息，避免前往擠迫和空氣不流通的公共場所。 染病的活鳥和家禽的糞便中可能會帶有病毒，故應盡量避免接觸活鳥和家禽及其糞便。如曾接觸活鳥或家禽，要立刻用洗手。如家中飼養雀鳥，應避免和牠有親密接觸，並每次在接觸牠或替牠處理糞便後用水洗手。學校及幼兒院舍亦應採取措施防止兒童接觸活鳥及家禽。出外旅遊時應避免接觸活鳥及家禽。進食家禽肉類和蛋類時應徹底煮熟。如果您的工作與動物或其排泄物有接觸的機會，請於每年流感盛行季節（每年9月起），到衛生所或醫院施打流感疫苗，可以保護自己也保護別人受到流感病毒感染。如果您出現感冒、發燒、肌肉酸痛、頭痛與極度倦怠等類流感症狀，請戴上口罩後，儘速至疾病管制局合約之採檢醫療機構就醫，並告訴醫師您的職業，您將會是使用流感抗病毒藥劑的優先使用對象。。