禽流感H5N1及流感

禽流感H5N1及流感 流行性感冒係經由"飛沬"或直接"接觸"病者的分泌物，透過呼吸道傳染，可發生在所有年齡層，其重要性在於爆發流行快速、散播範圍廣泛以及併發症嚴重，如肺炎重症等。爆發流行時，重症及死亡者多見於"老年人"、"嬰幼兒"及"免疫功能低下者"。 流感病毒可以分為 A、B、C三型，其中A型流感病毒變異快速，歷史上有三次流感大流行，皆由A型病毒引發，並造成慘重傷亡。禽流感亦為A型流感病毒，原來只在禽鳥類間傳播，但香港於1997年開始出現人類禽流感案例。其後又陸續在東南亞及中東等國出現人類疫情，至目前(2012）為止，全球約有近600個人類案例，雖然目前尚未大量傳播，但死亡率高達五成，且禽流感病毒可能正逐漸調適，有潛力發展為可有效地人傳人的病毒，而造成大流行。目前每年施打的流感疫苗，對老年人或免疫力較差的高危險群可減少罹病或出現嚴重併發症的機會，但對禽流感則無預防作用。抗病毒藥物包含M2 protein抑制劑及神經胺酸酵素(neuraminidase)抑制劑兩大類，前者只對A型流感有效，後者可對抗A及B型流感。至於治療禽流感，只有神經胺酸酵素抑制劑可能有療效。值得注意的是，有關流感及禽流感病毒出現抗藥性的報導正不斷地增加中。 前　言 流行性感冒(influenza)，一種不斷變異、無國界、傳染性強、傳播速度快的疾病，與人類併存的關係由來已久，流感近百年來數次大流行造成極大的震撼，其中1918年的流行性感冒造成全球四、五千萬人死亡，死亡人數超過第一、二次世界大戰及二十世紀所有戰爭。雖然這麼高的死亡人數可能與當時的醫藥科學不及今日發達有關，然而歷史上血淋淋的教訓似乎仍無法給人深刻的警覺，如今早已被人們所淡忘。1997年自香港爆發人類禽流感以來，歷史又再一次提醒人們：如果我們稍有懈怠，一場比嚴重急性呼吸道症候群(severe acute respiratory syndrome; SARS)更兇猛的疾病大流行就會再次向我們襲來，所造成的感染及死亡人數難以估計，對人類社會秩序及經濟活動將形成莫大的衝擊。 流行性感冒 流行性感冒(簡稱流感)是指由流行性感冒病毒(influenza virus)所引起的呼吸道傳染性疾病，它有別於一般感冒。所造成的症狀從輕微到很嚴重都有可能，有時可導致死亡。流感可發生在所有的年齡層，但以老年人（65以上）、嬰幼兒（5歲以下）或免疫力缺陷者較易出現嚴重的併發症及死亡。 一、流感的症狀 流感的潛伏期約1-4日，在潛伏期就可能將病毒傳染給他人，典型的流感症狀包括：發燒(通常為高燒)、頭痛、咳嗽、喉嚨痛、鼻塞、流鼻水、全身肌肉酸痛、疲倦及腸胃道症狀等。一般認為流感的症狀可以比普通感冒（鼻病毒為主）來得嚴重，持續時間也較久。大部份人都能在5天至一星期內自行痊癒，但是，年老者（65歲以上）及5歲以下幼兒，慢性疾病患者(如：心臟病、慢性呼吸道疾病患者)，則有較大機會出現併發 症，例如：支氣管炎、肺炎。根據過去的文獻，並無法單從臨床症狀的輕重來區分病患是否得到流感或是一般感冒，尤其在非流感流行期間，上述各項症狀用來預測流感的準確性更差，所以確診仍需參考當時流行趨勢並依賴病毒培養（要2週）或分子生物學等診斷工具。 二、病毒學 流行性感冒病毒屬於正黏液病毒(orthomyxovirus)，在電子顯微鏡下呈球狀，其直徑大約為100 nm，是一種單股RNA病毒，它的RNA總長14000Kb,分成8個節段，而分別製造11種不同的蛋白質。病毒的外表有兩種重要的抗原(糖蛋白）：血球凝集素(hemagglutinin, H抗原)及神經胺酸酶(neuraminidase, N抗原)。 流感病毒依核蛋白（RNP)的不同，可分為A、B、C三型，其中只有A型與B型可以引起大規模的季節性流行，C型流感在臨床輕症故不太重要，成人血清證實7成都得過。A型流感病毒依表面抗原血球凝集素 (H抗原，H1-17），17最近在蝙蝠體內分離出來，神經胺酸酵素(N抗原，N1-9)的不同，還可分為許多亞型，如H1N1、H3N2等；而B型流感病毒則不區分亞型。A型流感病毒除了感染哺乳動物、禽類，如豬、馬、雞、鴨等，而B型及C型則至今只曾出現在人類。自1977年開始，A型H1N1、H3N2及B型流感病毒不斷循環出現在全球人類的季節性流感。 流感病毒的命名格式如下: 型別/來源區域/病毒株號/分離年份(HN)。如：A/Taiwan/1/1986(H1N1)，表示它是1986年在台灣分離出而具有H1N1亞型的A型流感病毒，其病毒株編號為1。 B/Hong Kong/330/2001 ，表示它是2001年在香港分離出的B型流感病毒，其病毒株編號為330。 流感病毒之遺傳物質為RNA，發生突變機率較DNA高，每1萬分之一出錯一次！流感病毒基因為14000個核苷，故每複製一次、約出現1至2個錯誤核苷！在一個病人身上分離出之流感病毒基因的相異性可達4%之多！人和猩猩基因差異性只1%！當病毒產生抗原微變(antigenic drift)，即病毒RNA發生點變異，這樣的情形會發生在A及B型流感病毒，所以每年都會有流感的小流行出現，其中B型只感染人，只會在複製過程不斷累積錯誤核苷，直到較大變異時，才造成季節性流感！較A型發生變異的速度來得慢。抗原巨變(antigenic shift)主要發生在A型流感病毒，因其宿主有人、其他哺乳動物、及禽類！是指RNA節段發生基因重組，因人類普遍對新抗原缺乏免疫力，這樣的變化可能釀成大流行。 對病毒抗原尤其是血球凝集素所產生的免疫反應，可以減少被感染的可能性，即使被感染也可減輕疾病嚴重度[5]。但是對某一病毒株或其亞型產生的抗體，對其他病毒株或其亞型並無法提供或僅能提供部分保護作用[6]。同樣的，如果病毒出現新的變異，原有的抗體也無法完全發揮保護作用。 三、歷史上的大流行 人類近代史上有三次流感大流行，皆由A型流感病毒引發，每一次都造成龐大的死傷。(1)1918年西班牙流感：1918年至1919年，H1N1型流感分別在法國、美國波士頓及非洲塞外理昂開始爆發，在全球傳播，導致罕見的嚴重性及致死率，死亡人數約4,000萬。死亡者有許多是二十至三十歲，身體健壯的年輕人，十八個月後疾病突然消失。(2)1957年亞洲流感：1957年至1958年的H2N2型流感，死亡人數估計為200萬。(3)1968年香港流感：1968年至1969年的H3N2型流感，死亡人數估計為100萬。隨著科技的進步，目前已有能力還原出1918年西班牙流感的病毒基因序列，科學家從三位受害者保留下來的肺部組織中，將史上死傷最慘重的1918年流感病毒在實驗室內重生(resurrection)，並成功的感染實驗動物 及造成100%的致死率，於是拼湊出罪魁禍首的完整面貌[7]。重現這種病毒，讓科學家得以研究它高致死率的原因，並且追查其起源。 四、新型流感 流感病毒之基因容易突變，並可存在於多重宿主，當不同來源的流感病毒發生重組，常使抗原發生重大改變，或因不明原因，造成症狀及感染宿主發生變化之新病毒，即為「新型流行性感冒(novel influenza)」之概念。在防治上，「新型流感」係指民眾就醫後，其臨床症狀、流行病學資料符合採檢條件，並經檢驗結果確認其為A型流感病毒，且亞型為H1、H3以外者。人類感染禽流感亦屬於新 型流感之一。 五、流感之實驗室診斷 (1)病毒培養：傳統上，取鼻咽或喉頭拭子檢體於雞胚胎培養，缺點為費時，約需3至10天。 (2)檢測病毒RNA：利用反轉錄聚合酉每鏈反應(RT-PCR)等分子生物學檢驗方法，可較快且準確地作出診斷。結果可在1天內得知，是目前最受歡迎的檢測方法。 (3)快速抗原診斷法: 取鼻咽或喉頭拭子檢體，檢測流感病毒抗原，可在30分鐘內得知結果，但其敏感性及專一性較差[1,8]。 (4)檢測血中抗體：必須檢測急性期與恢復期血清，比對是否抗體陽轉或4倍以上上升，需兩週以上才可得知結果，因此通常只用於流行病學之調查[9]。 禽流感 禽流感是由禽型流行性感冒病毒感染所引起，所有的禽型流行性感冒病毒都是A型流感病毒，宿主有雞、鴨、鵝、水鳥、鯨魚、海豹及水貂等。病毒在自然宿主野鴨的消化道表皮細胞繁殖，但不致病，僅在糞便內排出病毒，且可達兩個星期之久。其他家禽若接觸到此種糞便，便可能吸入病毒至呼吸道內而發病。一般而言，禽流感病毒可分為高致病性和低致病性兩種，受高致病性禽流感病毒感染的鳥類，家禽致死率可高達80%以上。最近被高度注意的高致病性禽流感病毒主要為H5N1流感病毒，此禽流感病毒亞型最初於1961年在南非從鳥類(燕鷗)中首次分離。H5N1病毒在鳥類中傳染性非常強。 H5N1病毒在人類身上的增生效率不佳, 直接傳給人類相當罕見。然而近年來情況卻悄悄地發生了變化。禽流感的傳播已經跨越了原先的物種範圍，開始侵襲人類，而其高致死率也引起廣泛的注意。人類感染禽流感後，潛伏期一般為2-5天，症狀與其它流感相似，主要為發燒、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、全身不適，有些會有噁心、腹痛、腹瀉、稀水便等消化道症狀，超過6成的患者可見肝指數 異常，病情嚴重者會發展成進行性肺炎、急性呼吸窘迫症、肺出血、腎衰竭、敗血症休克等多種併發症，甚至死亡。 禽流感病毒在禽類造成的大流行在文獻上並不少見，而造成人類的感染則是到1996年才首次被發表出來。隔年(1997年)，在香港即發生18例人類感染禽流感病毒(H5N1)，其中6人死亡。1999年，香港有2個孩子被確認感染禽流感H9N2病毒。證據顯示家禽是感染源，傳染的主要模式是從鳥傳人。1998-99年間，中國大陸報告了更多人感染H9N2的病例。2003年，去中國旅行的一香港家庭的兩個成員發生禽流感(H5N1)感染，一人死亡。2003年，在荷蘭家禽爆發禽流感期間，家禽工作人員和其家庭成員被證實感染禽流感(H7N7)者，共有80多個病例，1個患者死亡。2003年，一個兒童在香港被證實感染H9N2。兒童住院治療，但恢復了健康。最近的也是最嚴重的禽流感病毒H5N1疫情，始自2003年12月，韓國首先在禽類爆發疫情；2004年1月起，越南、日本、泰國、柬埔寨、寮國、印尼、中國以及馬來西亞等亞洲國家接續爆出禽類感染的疫情，其中越南及泰國甚至爆發人類感染的病例。2004年10月泰國動物園爆發老虎感染群突發，2005年4月大量野鳥在青海死亡，並在一些候鵝身上分離出H5N1禽流感病毒，暗示禽流感病毒可經由候鳥遷移路線傳播。同年7月起，果真陸續在俄羅斯的西伯利亞、哈薩克、土耳其、羅馬尼亞及克羅埃西亞等歐陸國家爆出禽類感染的疫情。2005年，除了越南及泰國，柬埔寨、印尼、中國也發生人類感染禽流感病毒H5N1的病例。2006年1-4月，土耳其、伊拉克、亞塞拜然、埃及也陸續出現H5N1感染及死亡的案例；迄2011年止，總計有15國566例人類感染禽流感病毒H5N1的病例，其中233例死亡。Studies that used the WHO criteria included 7,304 study participants. Rates of seropositivity were from 0 – 5.3%, with one study reporting 11.7% positivity. The meta-analysis yielded a seropositivity rate of 1.2% (95% confidence interval 0.6% – 2.1%). When only poultry workers were considered, the seropositivity rate was 1.4%. Other studies were separately analyzed that did not utilize WHO guidelines; these included 6,774 participants and yielded a seropositivity rate of 1.9% (95% confidence interval 0.5 – 3.4%). A total of 12,677 study participants from 20 studies were included in this meta-analysis, of which 1-2% had evidence for prior H5N1 infection. 流行性感冒疫苗 目前流感疫苗可分為兩種，一為不活化疫苗，僅含有抗原成份而沒有病毒殘餘的活性；一為活性減毒疫苗，這是無致病力的活性病毒。流感疫苗之選用，具有全球一致性，係世界衛生組織(World Health Organization;WHO)依據每年於全球83個國家地區，超過110個監測點所偵側之流感病毒，每年2月中召集會議研商選定病毒株，公開宣佈推介，由製造廠商據以生產供應給各國使用，全世界完全相同，台灣亦涵蓋其中。最近幾年，因為一直有A型H1N1與A型H3N2流感病毒的同時流行，所以疫苗的成分都包括了這兩種A型流感病毒與一種B型流感病毒。目前我國所使用的疫苗屬於不活化疫苗。 根據國外研究報告顯示：流感疫苗對健康的年輕人有70%防護效果。對老年人則可減少50%罹患流感之嚴重性及其併發症，並可減少80%之死亡率[13-15]。 接種後最常見的副作用反應是接種部位局部疼痛、紅腫，另有極少數出現全身性反應，例如發燒、肌肉痛、倦怠感等。過敏及神經系統等反應則罕見[16-18]。疫苗之保護力約可持續1年，且由於流感病毒的變異性極大，幾乎每年均會發生變異，原施打疫苗對不同抗原型之病毒並不具免疫力，致保護效果降低。即使病毒未發生變異，疫苗成分相同，其保護效果亦約只能維持1年，因此建議每年均須接種1次。 對於成人及大於36個月的兒童，其接種劑量為施打0.5mL一劑；對於介於6個月至35個月齡的兒童，則為施打0.25mL一劑。但若該兒童(小於8歲)過去並未接種過流感疫苗或未曾感染過流感，則應在間隔4星期後施打第二劑。在下列情況不能接種流感疫苗： 1.已知對蛋之蛋白質(egg-protein)或疫苗其他成份有過敏性休克反應者。 2.年齡六個月以下者。 3.過去注射曾經發生不良反應者。 4.發燒或急性疾病，宜予延後接種。 5.其他經醫師評估不適合接種者，不予接種。 直至目前為止，仍未有可供人類使用而能有效預防禽流感H5N1的疫苗上市。而流感疫苗不能預防禽流感，但有助減低因感染流感而引致併發症及住院的可能性，故建議年老者及患有慢性疾病的人士接種流感疫苗。接種流感疫苗亦能減低人們同時感染人及禽流感病毒而出現基因重組的機會，避免將來出現能引起流感大流行的新病毒種類。 抗病毒藥物 抗流感病毒藥物主要包含兩大類，一類為M2 protein抑制劑，另一類為neuraminidase抑制劑。M2 protein抑制劑用於預防與治療A型流感病毒感染症，而neuraminidase抑制劑可用於預防與治療A、B型流感病毒感染症。 (1) M2 protein抑制劑：包括amantadine與rimantadine，均可作用於病毒外膜上由M2 protein組成的離子通道(ion channel)。當病毒進入細胞內時，氫離子會進入病毒的M2 protein離子通道，並引發病毒複製之後續機序。一旦amantadine與rimantadine進入M2 protein離子通道，則將阻斷氫離子進入病毒的M2 protein離子通道，抑制病毒於細胞內複製。但這些藥物只對A型流感病毒有效，且伴存一些不良反應 (神經及胃腸副作用)。目前已經有許多具有抗藥性的病毒產生，因此這類藥物被用來治療流感之角色已大為降低。 (2) 神經胺酸酵素(neuraminidase)抑制劑：包括zanamivir (Relenza，瑞樂莎)與oseltamivir (Tamiflu，克流感)。A型流感表面具有hemagglutinin及neuraminidase兩種醣蛋白分子。N-acetylneuraminic acid (即sialic acid)為流感病毒接受體成份之一，病毒顆粒表面之hemagglutinin會與之接合，而neuraminidase負責切斷此接合部位，可讓已複製完成之病毒自宿主細胞中釋出，感染其他健康細胞。Sialic acid同時為呼吸道分泌物中的具保護作用之黏蛋白成分之一，被neuraminidase破壞後，呼吸道表皮細胞即失去自然屏障，而讓病毒有機可趁。藉由抑制neuraminidase可預防疾病之發生，並降低病毒感染之嚴重性，減輕症狀與縮短病程。 這類藥物不只對A型流感病毒有效，對B型流感病毒也有治療效果。Zanamivir為乾粉吸入劑型，投與途徑為經口吸入呼吸道，約有78%會沉積於口咽部，約只有15%會到達支氣管與肺，其中5-15%被吸收，並由尿液排除，身體可用率僅2%。Osel-tamivir為口服藥，約有75%的藥物會進入全身循環中，半衰期是6-10小時，由腎臟排出，腎衰竭病人必須調整劑量。 這類藥物必須盡早投與，病人感染流感病毒後36-48小時內接受zanamivir或oseltamivir，可在1-2天內減輕症狀。目前已知"成人流感病毒"約有0.4%對neuraminidase產生"抗藥性"，小孩"感染之流感病毒"抗藥性"更可"高達4%"。禽流感對amantadine類藥物已經具有抗藥性[20-21]，而oseltamivir對禽流感可能具有潛在的治療或預防效果。但在越南發表的研究報告顯示，H5N1病毒已經出現對oseltamivir的抗藥性[22]。檢驗結果顯示，在其中兩名患者體內，病毒對oseltamivir已經產生抗藥性；一名婦女和她十幾歲的女兒在感染禽流感的早期階段，接受了醫生推薦的oseltamivir劑量治療，但仍然死亡。想用neuraminidase抑制劑治療禽流感，可能需要更高劑量和更長療程才能見效。 結　語 由全球的案例看來，禽鳥病毒"極不容易"傳染給其它物種，包括豬和人類。但近來對總數超過12000人的20個研究，經由這些人血清中存在針對H5N1抗體的比例達1至2%。表示禽流感早已感染人類，且重症比例并不如之前顯示的高！"絕大多數"禽流感病毒"不會"傳給人類，但H5N1禽流感病毒是一種具有大流行潛力的病毒株，因為它極有可能變異為一種能在人類中傳染的病毒株，如果H5N1型病毒發展為像普通流感一樣可以有效率地人傳人，並且在人類產生大規模群突發，後果極可能會是「災難性」的。根據歷史上流感大流行的時間表來看，目前人類世界可能處 在另一次新型流感大流行的邊緣。而目前在治療藥物存量不足，以及效用仍有疑慮的情形下，若新型流感爆發大流行，在擔心死亡的恐懼下，民眾將產生非理性的恐慌，屆時將對各項產業產生全面性衝擊。因此，無論是政府、廠商或民眾，都應做最壞的打算以及最好的準備，因應各種情況，進行沙盤推演，以建構對應計畫，避免措手不及。若能及早進行危機處理與應變準備，將可望使疫情的影響降至最低