流感！禽流感！
2010已進入尾聲，今年最大世界性傳染病威脅，當數H1N1流感從墨西哥爆發群聚，且引起高死亡率，且向其鄰國，美，加，漫延傳播到地球各地。一時之間風聲鶴唳。感染科專家及流行病學家都發出駭人聽聞的預測，WHO考慮許久也發出進入全球大流行的警訊，大有風雨欲來之勢！但當美國CDC公布病毒為H1N1後，有識之士即推斷應不會太大不同於季節性流感。所持的理由是，若要造成全球大流行（pandemic flu)，需要非1,2,3的H 型，或非1，2的N型岀現，而這種情況，大約每40~60年，才會出現一次。
回顧一下歷史，在20世紀以前,從文獻記載推估，1580年起，約流行過30次以上。而在20世紀中，有過3次全球大流行，且均有病毒學的証實，無論是當時或事後檢体的檢驗。
這3次分別是1918的H1N1西班牙大流感，其實是源自美國，估死了2000至5000萬人，1957的H2N2亜洲大流行，源自貴州約死200萬人，1968的H3N2香港大流感，源自廣東佛山，死50萬左右。1977有短暫流行來自蘇聯的H1N1，這次的病毒基因序列，竟然和1918那次一模一樣，所以有人懐疑是從實驗室裡流出的。
禽流感
最早禽類流感稱之雞瘟，是爆發在意大利，由Perroncito報導。1901Saranuzzi認為是一種病毒，稱之雞瘟病毒。
1995Schafer 證明它是屬於A型流感病毒，更名為禽流感。它可以造成感染雞隻，輕度上呼吸道感染，下蛋減少，死亡，但也可以沒症狀的亞臨床感染.
2003年中期，東南亞爆發高致死性的禽流感，亞洲九國淪陷。
2005年下半己擴散到歐洲及中東，
2006年更括大散布區域。這是自1878以來，傳播最快，範圍最廣的一次禽流感。
禽具有跨物種的能力，傳人越來越頻繁
1981年美報導人結膜炎，病原是H7N7（高致病性）禽流感病毒，其後H7N3,H9N2，也會在人致病。1997香港爆發H5N1的高致病性禽流感，死亡率高達六成以上（SARS也不過13%）隨後越南，泰國，東南亞各國，中亞，歐洲，非洲，中東也都淪陷。
問題是在人之間會爆發禽流感大流行嗎？
先告訴你們答案，目前未知，但不太容易！原因有三：
因為禽流感病毒的受器為sialic acid-alfa2-3-galactose-beta1-4-glucose,
而人流感病毒的受器則是sialic acid-alfa2-6-galactose-beta1-4-glucose,
1，人類呼吸道兩種糖蛋白受器都有，但2-6型明顯多很多。
2，禽流感病毒,完全沒有能在人類間傳播所必具備的人流感病毒基因片段。
3，人呼吸道缺乏能分解多個鹼性氨基酸的酶，而H5N1卻是含較多個鹼性氨基酸 ，因而不易在此複製。
那目前的人禽流感數百病例，是如何得以感染人呢？
至少兩种機制假設：1是豬作為中間混合器。2是人作中間混合器。
但無論如何，人類感染禽流感，是愈來越頻繁，從一種亞型擴展到數种亞型，人不斷的被禽流感染，會導致病毒變異，威脅人群，尤其現今人類普遍缺乏對禽流感的免疫力，一旦禽流感病毒獲得人傳人的能力，且因H5N1的高致死率，後果堪慮!
2011年6月19日 星期日
新型變種庫甲氏病
台灣有新型變种克雅病嗎?
狂牛病最早於英國1985年4月發現，而new variant Creutzfeldt Jacob disease 是在1994年2月在英國發現第一個病例。這是牛的prion 病卻傳給了人。那又是誰把prion 傳給了牛呢？原凶就是羊！
英格蘭早在1920到1950年間，曾經流行過羊搔癢病scrapie,而且還漫延到歐洲各國。而早在1732年，英格蘭發現過。無論是牛的狂牛症還是羊的搔癢病，病理解剖都是出現腦部皮貭呈現空洞狀病灶，好像海綿般。其實就是腦部神經元細胞的大量變性壞死，而星狀膠貭細胞增生，且有斑塊amyloid沈積。
1939年Guille認為羊搔癢病是由一種病毒因子所傳遞的。
美國病毒學家Gajdusek在1957去巴布亞新幾內亞的高原Fore研究kuru病，土著有著食用死去親人的習俗，男人吃肉，女人小孩吃內臟及腦部。結果女人及15歲以下小孩大量出現震顫抖動及步態不穩，痴呆，一般3到6個月就死亡，很少超過1年。從1956年有紀錄開始，共有2600多例。後澳洲政府明令禁止吃死屍的風俗，自1959後就再也沒有新病例了。Gajdusek回美國渡假時，意外看到有關CJD的病理展覽，發現和Kuru病的病變十分相似。於是在1965年把kuru病腦組織液打入猩猩腦內，也發病了。証實了此病的傳染性，且提出（transmissible spongioform encephalopathy)傳染性海綿樣腦病的概念，於是榮獲1976年生理和醫學noble prize。
1920 Creutzfeldt和1921Jakob分別報導了人的海綿狀腦病，後人稱為CJD克雅病，CJD在人類是种罕見疾病,人群發病率只有百萬分之一，但一旦發病平均8到12個月內死亡。85%為散發性病例，15%為家族性PrP基因突變所導致，少數是醫源性傳播，如移植角膜，硬腦膜等手術。
美國Prusiner1972開始從事CJD的研究，發現scrapie的羊腦內所純化出的病原片段，不怕核酸酶E及紫外線照射，但反而被蛋白酶K，尿素，酚及SDS所滅活，表示它是種蛋白質，且具有傳染力,而將之命名為PrP(proteinaceous infectious particles,簡稱prion)。而於1997年獲得noble prize.
prion 既然是種蛋白質，則必有其相應之基因，人是在第20 染色體的短臂，牛在第13 染色體，小鼠則在第2染色體。prion protein gene 可產生兩種prion 蛋白，PrPc ,PrPsc. 二者最大差別是在於其二級結構。
PrPc 是正常細胞內一种保守的糖蛋白，主要分布在神經元表面及淋巴細胞漿內,alfa 螺旋佔42%，bea折疊佔3%，容易溶解，半衰期短3~6小時，不致病。
PrPsc 則正好相反，alfa 螺旋佔3%,beta折疊佔43%,具致病及傳染性，存在細胞內二級溶酶體內。是把PrPc 切除N端66個氨基 酸而成的。Prion 致病，在人及動物各有5種：
人有 Kuru,CJD,nvCJD,fatal familial insomnia,Gerstmann -Straussler-ScheinkerSyndrome.
動物有羊搔癢病，狂牛病，feline spongioform encephalopathy, transmissible mink encephalopathy, chronic wasting disease of deer.
現知牛因為被餵食了含有病羊的肉骨粉，而導致了狂牛病（1985英），人因吃了病牛而導致nvCJD（1994英），光2000年7月爲止，英國狂牛就有17.6萬頭，歐洲在2001年也出現18萬頭瘋牛,只有奧地利,芬蘭,希臘 倖免。
1994年2月首例nvCJD發生在英國，病理也是海綿樣腦病變，但患者較年輕（14~40歲），病程9~53個月，平均14個月，較長（CJD一般9成在一年內死），感覺症狀及棈神症狀早期出現，痴呆及錐體外症狀較晚出現。EEG不出現三相慢波。在1995到2000年10月，英國確診nvCJD80多例，平均每年15例發病，因其潛伏期可長達數十年，目前預估英國感染nvCJD約50到100萬人，隨著時間的進行，將陸續有人發病。
美，加都曾向英國進口種牛及肉骨粉，所以也都出現過狂牛。台灣被世界動物衞生組織歸類和美加同一級的國家，自然無理由擋住美方向我們出口牛肉。不由得思考，為何台灣也和美加在同一級？是曾經進口過病羊？病牛？或肉骨粉？為何中華民國政府不出面說清楚，講明白！新聞中死於疑似新型變異CJD旳患者，曾旅居英國多年，雖臨床症狀及其發病年齡，病程進展都十分吻合，但醫學講求的是實証，必需有病理變化的証據，否則WHO是不會接受你的通報的
。prion，它在134度c的高壓蒸汽消毒，至少要2小時以上，或强酸強鹼下，浸泡至少也2小時，才會被破壞，失去感染力，埋在地底層，可長達40年不壞。一旦被感染，並不很快發病，潛伏期可長達數十年，甚至一輩子。
目前Prion病，只能預防無法治療。方式只有1，消滅傳染源2，切斷傳播途徑。
狂牛病最早於英國1985年4月發現，而new variant Creutzfeldt Jacob disease 是在1994年2月在英國發現第一個病例。這是牛的prion 病卻傳給了人。那又是誰把prion 傳給了牛呢？原凶就是羊！
英格蘭早在1920到1950年間，曾經流行過羊搔癢病scrapie,而且還漫延到歐洲各國。而早在1732年，英格蘭發現過。無論是牛的狂牛症還是羊的搔癢病，病理解剖都是出現腦部皮貭呈現空洞狀病灶，好像海綿般。其實就是腦部神經元細胞的大量變性壞死，而星狀膠貭細胞增生，且有斑塊amyloid沈積。
1939年Guille認為羊搔癢病是由一種病毒因子所傳遞的。
美國病毒學家Gajdusek在1957去巴布亞新幾內亞的高原Fore研究kuru病，土著有著食用死去親人的習俗，男人吃肉，女人小孩吃內臟及腦部。結果女人及15歲以下小孩大量出現震顫抖動及步態不穩，痴呆，一般3到6個月就死亡，很少超過1年。從1956年有紀錄開始，共有2600多例。後澳洲政府明令禁止吃死屍的風俗，自1959後就再也沒有新病例了。Gajdusek回美國渡假時，意外看到有關CJD的病理展覽，發現和Kuru病的病變十分相似。於是在1965年把kuru病腦組織液打入猩猩腦內，也發病了。証實了此病的傳染性，且提出（transmissible spongioform encephalopathy)傳染性海綿樣腦病的概念，於是榮獲1976年生理和醫學noble prize。
1920 Creutzfeldt和1921Jakob分別報導了人的海綿狀腦病，後人稱為CJD克雅病，CJD在人類是种罕見疾病,人群發病率只有百萬分之一，但一旦發病平均8到12個月內死亡。85%為散發性病例，15%為家族性PrP基因突變所導致，少數是醫源性傳播，如移植角膜，硬腦膜等手術。
美國Prusiner1972開始從事CJD的研究，發現scrapie的羊腦內所純化出的病原片段，不怕核酸酶E及紫外線照射，但反而被蛋白酶K，尿素，酚及SDS所滅活，表示它是種蛋白質，且具有傳染力,而將之命名為PrP(proteinaceous infectious particles,簡稱prion)。而於1997年獲得noble prize.
prion 既然是種蛋白質，則必有其相應之基因，人是在第20 染色體的短臂，牛在第13 染色體，小鼠則在第2染色體。prion protein gene 可產生兩種prion 蛋白，PrPc ,PrPsc. 二者最大差別是在於其二級結構。
PrPc 是正常細胞內一种保守的糖蛋白，主要分布在神經元表面及淋巴細胞漿內,alfa 螺旋佔42%，bea折疊佔3%，容易溶解，半衰期短3~6小時，不致病。
PrPsc 則正好相反，alfa 螺旋佔3%,beta折疊佔43%,具致病及傳染性，存在細胞內二級溶酶體內。是把PrPc 切除N端66個氨基 酸而成的。Prion 致病，在人及動物各有5種：
人有 Kuru,CJD,nvCJD,fatal familial insomnia,Gerstmann -Straussler-ScheinkerSyndrome.
動物有羊搔癢病，狂牛病，feline spongioform encephalopathy, transmissible mink encephalopathy, chronic wasting disease of deer.
現知牛因為被餵食了含有病羊的肉骨粉，而導致了狂牛病（1985英），人因吃了病牛而導致nvCJD（1994英），光2000年7月爲止，英國狂牛就有17.6萬頭，歐洲在2001年也出現18萬頭瘋牛,只有奧地利,芬蘭,希臘 倖免。
1994年2月首例nvCJD發生在英國，病理也是海綿樣腦病變，但患者較年輕（14~40歲），病程9~53個月，平均14個月，較長（CJD一般9成在一年內死），感覺症狀及棈神症狀早期出現，痴呆及錐體外症狀較晚出現。EEG不出現三相慢波。在1995到2000年10月，英國確診nvCJD80多例，平均每年15例發病，因其潛伏期可長達數十年，目前預估英國感染nvCJD約50到100萬人，隨著時間的進行，將陸續有人發病。
美，加都曾向英國進口種牛及肉骨粉，所以也都出現過狂牛。台灣被世界動物衞生組織歸類和美加同一級的國家，自然無理由擋住美方向我們出口牛肉。不由得思考，為何台灣也和美加在同一級？是曾經進口過病羊？病牛？或肉骨粉？為何中華民國政府不出面說清楚，講明白！新聞中死於疑似新型變異CJD旳患者，曾旅居英國多年，雖臨床症狀及其發病年齡，病程進展都十分吻合，但醫學講求的是實証，必需有病理變化的証據，否則WHO是不會接受你的通報的
。prion，它在134度c的高壓蒸汽消毒，至少要2小時以上，或强酸強鹼下，浸泡至少也2小時，才會被破壞，失去感染力，埋在地底層，可長達40年不壞。一旦被感染，並不很快發病，潛伏期可長達數十年，甚至一輩子。
目前Prion病，只能預防無法治療。方式只有1，消滅傳染源2，切斷傳播途徑。
我所認識的高血壓
一個開業醫生對高血壓的了解
血壓的測量：是使用血壓計，最早由義大利人Riva Rocci在1896年改善，Harvey Cushin1901 推行使用，用聼診器（Rene Laennec,Arthur Leared,George Camman)聽血壓的收縮壓及舒張壓的方法，則由蘇聯Korotokov1905年所發明，且沿用至今。
降低血壓的方式：在1940年代前，只能使用外科切除交感神經節的方式，其後有注射方式的神經節截斷劑（ganglion blocker),這些方式要麼太侵襲性，要麼太麻煩，且副作用多，病人的順從性（compliance) 很差，其後1950年代雖有reserpine(使突觸前神經元內的vesicles內的norepinephrine貯存不足），apresoline（血管擴張劑），複方的Esidri,但真正讓病患順從性大增，有規律服藥則是在1958年thiazide類利尿劑出現之後，所以利尿劑是被視為高血壓藥物治療的第一個里程碑。第二個里程碑，則是英國ICI於1963所推出的inderal,1976的tenormin,Ciba的metoprolol.利尿劑和beta blockers 交感神經抑制劑，被歸類為＂舊式傳統降壓藥＂
而1964推出的CCB鈣離子通道拮抗劑、1977年推出的ACEI血管升壓素轉換酶抑制劑及1981的ARB血管升壓素受器拮抗劑，則被歸於＂新降壓藥＂。
1990年代後至今推行的實証醫學，各種指引無不以evidence based為依循。那現今A.B.C.D類降壓葯，有那些研究証據，可有效降壓、且對降低心血管病、降低腦血管病的發病率、病死率，及總死亡率。各類降壓藥彼此間的比較efficacy,同類葯之間的potency比較，適應症、及禁忌使用，做一個簡單的回顅。
1，從1940前的無葯可用，到1950後的葯物治療。
2，1964以後的CCB,ACEI,ARB的＂新＂降壓藥和1963年前的利尿劑和beta交感神經抑制劑的＂傳統＂降壓藥
3，從＂階梯治療＂到現今的降壓治療＂三原則＂
第1點在前面已談過，第2點牽涉到，新、舊降壓藥的比較、優缺點比較，所以放在最後討論。現先討論第三點的＂階梯治療方案＂，它的基本要點為：先單再combine,先作用溫和、副作用小的，要依據病患病情給予＂個體化＂用藥。
階梯治療：
最初在1973由AMA美國醫學會提出，第一階段用D
1978年WHO認同此觀點，但稍加調整，即＂在調整飲食、生活方式的基礎＂（戒煙，戒酒，減重，低塩，控制危險因子）上，進行階梯降壓治療。第一階段用D或B
1999年JNC美國國家聯合委員會，加以改進提出＂個體化階梯降壓治療方案＂第一階段A,B,C,D,都可以。注重高血壓的＂危險因子＂，＂危險分級＂，＂靶器官的受損＂，＂治療目標值＂
20世紀末控制高血壓的三大基本原則：小量、長效、聯合用葯
當今主要降壓藥的種類及其地位：A,B,C,D
1，利尿劑（diuretics):
二次大戰後，出現Lasix,1958產生thiazide.其後數十年間，利尿劑一直是降壓葯的第一線，也是聯合用藥的基礎。
以利尿劑為主的7個降壓臨床試驗，共45895人，為期4.6年，証實吃利尿劑確實有益於血壓的控制（平均diastolic降11mmHg),
減少＂總病死率＂11.4%,
＂總stroke發生率＂減42%,
＂stroke病死率＂減40%,
＂未致死的stroke＂減少43%,
但是對AMI的發生率及AMI的死亡率，都"未改善"達到有統計學上的意義。
這7個試驗為："VA-I,""VA-II","HDFP","Oslo","ATTMH","MRFLT","MRC"
其後有四個較大型的以利尿劑為主要降壓葯的臨床試驗："SHEP","STOP-H", "MRC,""TOMHS"，也都証實利尿劑的療效。21世紀美國對高血壓最大規模研究的"ALLHAT"也是得到相同結論。2003年的JNC-7也就根據"ALLHAT"的結論，強調了利尿劑的地位，若無其他強制性適應症時，應首選利尿劑。
"EWPHE"試驗：歐洲10國，18個醫學中心參加，主要在評估60以上老人，接受降壓治療是否有其療效？結果利尿劑可減少心血管事件中的腦血栓及心肌梗塞，但不能減少後期發生AMI,且干擾脂肪及糖分之代謝。（美Kaplan據此認為不應把利尿劑當首選！）
2，beta blockers
1963英國ICI合成inderal,1967年上市，1976生產tenormin,同年Ciba-Geigy生產metoprolol,
＂BPLTTC＂：beta blockers在降壓及減少心血管病方面和CCB,ACEI相當。
"MAPHY":metoprolol在減少心血管病方面遠優於利尿劑，即使兩者降壓相當。
meta-analysis17個以利尿劑和beta交感抑制劑降壓，在1980~90年代進行的臨床實驗，証實他們可降壓,降心血管、腦血管病。
2004年ESC歐洲心臟病學會，提出beta blockers主要適應症為：高血壓併心肌梗塞，冠心症，慢性心衰，心律不整，LV ejection fraction低但尚無症狀者。
曾經存在對BB有爭議的過程：
beta blockers目前約有20種，但它們間存在很大差異性，2005年Lancet上瑞典Lindholm 發表十萬五千多個老人，服用tenormin降壓者＂增加16%中風！＂
比較amilodipine(C+A)和tenormin(B+D)降壓效果的＂ASCOT-BPLA＂也有類似結論,： C+A遠優於B+D
比較lorsartan和tenormin的＂LIFE＂也顯示tenormin遠不如ARB,
所顯示的是老beta blocker的不優，新的beta blockers則不然！
但上述因素導致2003年ESC不把B放在第一階段用葯了！
ASCOT-CAFE,解釋了BB，其實應該說tenormin,不佳。是因為它雖可降周邊動脈壓、但對中心動脈壓作用不大，而中心動脈壓直接影響心血管事件的多寡，心室肥厚的逆轉與否。而心室的肥厚又和腦中風相關。導致研究結果顯示：在55歲以下，無合併症的高血壓患者，若使用Tenormin，則預防腦血管事件效果差！
3，Calcium chanel blokers
1882 Ringol証實Ca鈣離子在心肌收縮過程的角色。
1964 Fleckenstein發現可影響鈣離子而間接影響心肌的藥物,它會使冠狀動脈擴張，但對心肌有負性肌力作用（negative inotropic).其後nifedipine,verapamil 面市。
1989 WHO/ISH 把CCB列入一線降壓藥！
關於CCB 的早期研究:証實短效CCB能確實降壓及減少心腦血管事件的有＂STONE","CRIS","SYS-EURO","SYS-CHINA"
証實短效CCB的降壓，減心腦血管事件，逆轉左室肥大、優於D,B的研究有:"STOP-2","NORDIL"
証實長效CCB(amilodipine,felodipine,緩釋型nifedipine)的降壓，減心腦血管事件,與D,B相當， 有："HOT","STOP-2","VHAS","INSIGHT","ALLHAT","CONVINCE"
短效CCB會增加心肌梗塞、病死率、致癌、胃腸出血的爭議：
1995 Psaty 根據病例對照，發現短效CCB會增加AMI機率57%,PR:1.57
1995Furberg根據薈萃分析（meta-analysis),大劑量（80mg,100mg/天)短效CCB增加病死率，PR分別為2.69,2.58，原因可能是coronary steal 現象。
老人高血壓，服用短效CCB，癌症增加，其PR值為1.72（干擾細胞凋亡）
1996Pahor發表老人高血壓服用短效CCB，增加胃腸出血，其PR值為1.86，(干擾血小板凝血）
但上述研究各有其瑕疵，Ptsay的屬病例對照，Pahor的無對照、且人數太少
而現今我們所使用的CCB都是長效型，且經大型隨機對照實証，效果更佳且安全。
4，ACEI血管升壓素轉換酶抑制劑
1968年Bakhel在巴西蝰蛇的毒液中發現存在可以抑制＂ACE"的物質，它是種肽（peptide)
1971年Stewart人工合成一個五肽物質，可以抑制血管升壓素的升壓作用，可加強bradykinin的舒張血管作用。
1973年Cheung人工合成一個九肽物質，它和ACE的結合，更牢固。
1977年Onditi合成了Captopril,它是用SH和ACE的Zn結合，而抑制了酶的功能。
証實ACEI能有效降壓的研究有：＂HOPE","PART-2","QUIET","SCAT","PROGRESS",共1萬8千人
証實ACEI比老降壓藥（B,D)好的研究有：（但中風多10%）
"STOP-2","UKPDS-HDS","CAPPP","ANBP-2","ALLHAT",共4萬6千人
5，ARB血管升壓素受器阻斷劑
1993年Timmermans發現AT受器有2種，主導人體生理作用的為AT-1 受器，AT-2受器主要出現在胎兒，一旦出生後，迅速減少。目前市面上的ARB,更精確的說是：選擇性的AT-1受器阻斷劑。其中potency最強的是olmetec.
ARB和ACEI不同處在於，不導致乾咳（因bradykinin堆積),沒有長期使用後，出現逃逸現象，而使AT2的血中濃度上升。
對老年高血壓，是否需要積極治療的爭議：始自1980年代
早期在1985歐洲的EWPHE,1991瑞典的STOP,1992英國的MRC研究，所使用的降壓劑為D或D加B，雖有效降壓，安全、降腦血管事件，但並未能降低冠心事件的發生率。
但近年用新型降壓和舊型B,D,相比的研究：LIFE-ISH,SHELL,ASCOT,ONTARGET,就能顯現出對心腦血管病及總死亡率都降低之效果。
高血壓防治的目標，在於提高三率："知曉率","治療率","達標率"!
流行病學家提出推測：世上無癌，每人多活3年，世上無心血管病，每人多活10年！人類生命的延長，在二次大戰後，增加許多，這一大部分是歸功於對傳染病的控制。以中國為例：1949年平均壽命38歲，到1976就已達76歲了，美國近30年，平均國民壽命多10年，其中有3.6年是因為政府積極教育民眾，對於高血脂、高血壓、糖尿病、戒煙、健康生活型態的正確認識，從而願意和醫生配合而提高上述三率。台灣每年十大死因中，心血管疾病始終名列前茅。其可怕之處在於：除了致死外，其後遺症所造成的社會醫療成本，都是十分巨大的.
血壓的測量：是使用血壓計，最早由義大利人Riva Rocci在1896年改善，Harvey Cushin1901 推行使用，用聼診器（Rene Laennec,Arthur Leared,George Camman)聽血壓的收縮壓及舒張壓的方法，則由蘇聯Korotokov1905年所發明，且沿用至今。
降低血壓的方式：在1940年代前，只能使用外科切除交感神經節的方式，其後有注射方式的神經節截斷劑（ganglion blocker),這些方式要麼太侵襲性，要麼太麻煩，且副作用多，病人的順從性（compliance) 很差，其後1950年代雖有reserpine(使突觸前神經元內的vesicles內的norepinephrine貯存不足），apresoline（血管擴張劑），複方的Esidri,但真正讓病患順從性大增，有規律服藥則是在1958年thiazide類利尿劑出現之後，所以利尿劑是被視為高血壓藥物治療的第一個里程碑。第二個里程碑，則是英國ICI於1963所推出的inderal,1976的tenormin,Ciba的metoprolol.利尿劑和beta blockers 交感神經抑制劑，被歸類為＂舊式傳統降壓藥＂
而1964推出的CCB鈣離子通道拮抗劑、1977年推出的ACEI血管升壓素轉換酶抑制劑及1981的ARB血管升壓素受器拮抗劑，則被歸於＂新降壓藥＂。
1990年代後至今推行的實証醫學，各種指引無不以evidence based為依循。那現今A.B.C.D類降壓葯，有那些研究証據，可有效降壓、且對降低心血管病、降低腦血管病的發病率、病死率，及總死亡率。各類降壓藥彼此間的比較efficacy,同類葯之間的potency比較，適應症、及禁忌使用，做一個簡單的回顅。
1，從1940前的無葯可用，到1950後的葯物治療。
2，1964以後的CCB,ACEI,ARB的＂新＂降壓藥和1963年前的利尿劑和beta交感神經抑制劑的＂傳統＂降壓藥
3，從＂階梯治療＂到現今的降壓治療＂三原則＂
第1點在前面已談過，第2點牽涉到，新、舊降壓藥的比較、優缺點比較，所以放在最後討論。現先討論第三點的＂階梯治療方案＂，它的基本要點為：先單再combine,先作用溫和、副作用小的，要依據病患病情給予＂個體化＂用藥。
階梯治療：
最初在1973由AMA美國醫學會提出，第一階段用D
1978年WHO認同此觀點，但稍加調整，即＂在調整飲食、生活方式的基礎＂（戒煙，戒酒，減重，低塩，控制危險因子）上，進行階梯降壓治療。第一階段用D或B
1999年JNC美國國家聯合委員會，加以改進提出＂個體化階梯降壓治療方案＂第一階段A,B,C,D,都可以。注重高血壓的＂危險因子＂，＂危險分級＂，＂靶器官的受損＂，＂治療目標值＂
20世紀末控制高血壓的三大基本原則：小量、長效、聯合用葯
當今主要降壓藥的種類及其地位：A,B,C,D
1，利尿劑（diuretics):
二次大戰後，出現Lasix,1958產生thiazide.其後數十年間，利尿劑一直是降壓葯的第一線，也是聯合用藥的基礎。
以利尿劑為主的7個降壓臨床試驗，共45895人，為期4.6年，証實吃利尿劑確實有益於血壓的控制（平均diastolic降11mmHg),
減少＂總病死率＂11.4%,
＂總stroke發生率＂減42%,
＂stroke病死率＂減40%,
＂未致死的stroke＂減少43%,
但是對AMI的發生率及AMI的死亡率，都"未改善"達到有統計學上的意義。
這7個試驗為："VA-I,""VA-II","HDFP","Oslo","ATTMH","MRFLT","MRC"
其後有四個較大型的以利尿劑為主要降壓葯的臨床試驗："SHEP","STOP-H", "MRC,""TOMHS"，也都証實利尿劑的療效。21世紀美國對高血壓最大規模研究的"ALLHAT"也是得到相同結論。2003年的JNC-7也就根據"ALLHAT"的結論，強調了利尿劑的地位，若無其他強制性適應症時，應首選利尿劑。
"EWPHE"試驗：歐洲10國，18個醫學中心參加，主要在評估60以上老人，接受降壓治療是否有其療效？結果利尿劑可減少心血管事件中的腦血栓及心肌梗塞，但不能減少後期發生AMI,且干擾脂肪及糖分之代謝。（美Kaplan據此認為不應把利尿劑當首選！）
2，beta blockers
1963英國ICI合成inderal,1967年上市，1976生產tenormin,同年Ciba-Geigy生產metoprolol,
＂BPLTTC＂：beta blockers在降壓及減少心血管病方面和CCB,ACEI相當。
"MAPHY":metoprolol在減少心血管病方面遠優於利尿劑，即使兩者降壓相當。
meta-analysis17個以利尿劑和beta交感抑制劑降壓，在1980~90年代進行的臨床實驗，証實他們可降壓,降心血管、腦血管病。
2004年ESC歐洲心臟病學會，提出beta blockers主要適應症為：高血壓併心肌梗塞，冠心症，慢性心衰，心律不整，LV ejection fraction低但尚無症狀者。
曾經存在對BB有爭議的過程：
beta blockers目前約有20種，但它們間存在很大差異性，2005年Lancet上瑞典Lindholm 發表十萬五千多個老人，服用tenormin降壓者＂增加16%中風！＂
比較amilodipine(C+A)和tenormin(B+D)降壓效果的＂ASCOT-BPLA＂也有類似結論,： C+A遠優於B+D
比較lorsartan和tenormin的＂LIFE＂也顯示tenormin遠不如ARB,
所顯示的是老beta blocker的不優，新的beta blockers則不然！
但上述因素導致2003年ESC不把B放在第一階段用葯了！
ASCOT-CAFE,解釋了BB，其實應該說tenormin,不佳。是因為它雖可降周邊動脈壓、但對中心動脈壓作用不大，而中心動脈壓直接影響心血管事件的多寡，心室肥厚的逆轉與否。而心室的肥厚又和腦中風相關。導致研究結果顯示：在55歲以下，無合併症的高血壓患者，若使用Tenormin，則預防腦血管事件效果差！
3，Calcium chanel blokers
1882 Ringol証實Ca鈣離子在心肌收縮過程的角色。
1964 Fleckenstein發現可影響鈣離子而間接影響心肌的藥物,它會使冠狀動脈擴張，但對心肌有負性肌力作用（negative inotropic).其後nifedipine,verapamil 面市。
1989 WHO/ISH 把CCB列入一線降壓藥！
關於CCB 的早期研究:証實短效CCB能確實降壓及減少心腦血管事件的有＂STONE","CRIS","SYS-EURO","SYS-CHINA"
証實短效CCB的降壓，減心腦血管事件，逆轉左室肥大、優於D,B的研究有:"STOP-2","NORDIL"
証實長效CCB(amilodipine,felodipine,緩釋型nifedipine)的降壓，減心腦血管事件,與D,B相當， 有："HOT","STOP-2","VHAS","INSIGHT","ALLHAT","CONVINCE"
短效CCB會增加心肌梗塞、病死率、致癌、胃腸出血的爭議：
1995 Psaty 根據病例對照，發現短效CCB會增加AMI機率57%,PR:1.57
1995Furberg根據薈萃分析（meta-analysis),大劑量（80mg,100mg/天)短效CCB增加病死率，PR分別為2.69,2.58，原因可能是coronary steal 現象。
老人高血壓，服用短效CCB，癌症增加，其PR值為1.72（干擾細胞凋亡）
1996Pahor發表老人高血壓服用短效CCB，增加胃腸出血，其PR值為1.86，(干擾血小板凝血）
但上述研究各有其瑕疵，Ptsay的屬病例對照，Pahor的無對照、且人數太少
而現今我們所使用的CCB都是長效型，且經大型隨機對照實証，效果更佳且安全。
4，ACEI血管升壓素轉換酶抑制劑
1968年Bakhel在巴西蝰蛇的毒液中發現存在可以抑制＂ACE"的物質，它是種肽（peptide)
1971年Stewart人工合成一個五肽物質，可以抑制血管升壓素的升壓作用，可加強bradykinin的舒張血管作用。
1973年Cheung人工合成一個九肽物質，它和ACE的結合，更牢固。
1977年Onditi合成了Captopril,它是用SH和ACE的Zn結合，而抑制了酶的功能。
証實ACEI能有效降壓的研究有：＂HOPE","PART-2","QUIET","SCAT","PROGRESS",共1萬8千人
証實ACEI比老降壓藥（B,D)好的研究有：（但中風多10%）
"STOP-2","UKPDS-HDS","CAPPP","ANBP-2","ALLHAT",共4萬6千人
5，ARB血管升壓素受器阻斷劑
1993年Timmermans發現AT受器有2種，主導人體生理作用的為AT-1 受器，AT-2受器主要出現在胎兒，一旦出生後，迅速減少。目前市面上的ARB,更精確的說是：選擇性的AT-1受器阻斷劑。其中potency最強的是olmetec.
ARB和ACEI不同處在於，不導致乾咳（因bradykinin堆積),沒有長期使用後，出現逃逸現象，而使AT2的血中濃度上升。
對老年高血壓，是否需要積極治療的爭議：始自1980年代
早期在1985歐洲的EWPHE,1991瑞典的STOP,1992英國的MRC研究，所使用的降壓劑為D或D加B，雖有效降壓，安全、降腦血管事件，但並未能降低冠心事件的發生率。
但近年用新型降壓和舊型B,D,相比的研究：LIFE-ISH,SHELL,ASCOT,ONTARGET,就能顯現出對心腦血管病及總死亡率都降低之效果。
高血壓防治的目標，在於提高三率："知曉率","治療率","達標率"!
流行病學家提出推測：世上無癌，每人多活3年，世上無心血管病，每人多活10年！人類生命的延長，在二次大戰後，增加許多，這一大部分是歸功於對傳染病的控制。以中國為例：1949年平均壽命38歲，到1976就已達76歲了，美國近30年，平均國民壽命多10年，其中有3.6年是因為政府積極教育民眾，對於高血脂、高血壓、糖尿病、戒煙、健康生活型態的正確認識，從而願意和醫生配合而提高上述三率。台灣每年十大死因中，心血管疾病始終名列前茅。其可怕之處在於：除了致死外，其後遺症所造成的社會醫療成本，都是十分巨大的.
2011台灣慢性腎病的現況
台灣2011年的末期腎臟病的情況
近年來台灣，末期腎臟病人的盛行率（prevalence rate)約每百萬人中有2200人在接受洗腎（腎臟替代療法：血液透析或腹膜透析，甚至腎臟移植）。年發生率（incidence rate)為每百萬人中400多人。這兩樣數據、都是世界No1，而日本、美國則緊隨在後。雖然這兩年盛行率稍降低，但現今台灣正在接受腎臟替代療法，即俗稱之洗腎，約有6萬人，佔人口2300萬中的千分之2~3 ，但所耗費的健保資源卻佔千分之60~70 。
需用腎臟替代療法的病人，是屬於腎臟病較晚期（4、5期）的患者，若不接受，只有死亡一途。腎臟移植是比洗腎較優的方式，無論是生活品質，醫療資源的耗損，但腎臟的來源有其先天上的限制。台灣每年接受腎臟移植約400例，其中約一半是在境外（中國）進行，島內大多是屍腎移植，少數由親屬捐贈（有緩慢增加之態勢）。
接受血液透析的患者，無論机器如何先進，醫療照護如何完備，每年的死亡率，仍在15%以上。其死因，絕大部分是心血管事件！（冠心症、心衰、心包炎、心律不整、腦血管疾病）
那國人導致慢性腎臟病的原因為何？以前以CGN慢性腎絲球腎炎為多，現在糖尿病腎病變後來局上，佔了約四成，其後有高血壓、另外台灣特有的 ：服用中草藥（馬兜鈴酸，此成分廣布各种減肥、保肝、淸肺，的各种中藥中），以及長期服用非類固醇止痛藥NSAIDs,另外遺傳性ADPKD(多囊腎）也穩定地佔有1 %。
腎臟病如此可怕，但國內慢性腎病患者＂自知＂有腎臟病的只有百分之3.4 ！而其中第五期的尿毒症，自知率7成以上，第四期的腎衰竭期，自知率約4成，這表示
第一、二、三期慢性腎病患者的自知率是很低的，而偏偏對第四、五期患者，即使診斷出來，醫師所能做的，相當有限。而3A（eGFR45以上）以前的慢性腎病病患，若能早期介入，對一些高危險因子，如高血壓、糖尿病、蛋白尿、肥胖、代謝症候群、給予積極治療，雖不能痊癒，但可以延緩腎功能的衰退速度，少數甚至可以逆轉。
根據K/DOQI的分期，依據eGFR、分為五期:小於15，15-30，30-60，60-90，90以上。
eGFR是根據兩種公式：G-C,MDRD,使用Scr,年齡，性別，種族，（體重）為參數，所計算出來的。但這是針對美國人所設計的，黃種人應如何修正，則需一段時日後才知。
正常人腎臟功能約在20~30歲達到高峯，隨後每年以減少1cc eGFR 的速率衰退，高血壓者：每年減5cc,而DM則每年減約8cc。而積極控制血壓、血糖，可以減緩其減退之速率。血壓目標在130/80以下，HbA1c在7%以下，飯前150，飯後不超過180，且不發生低血糖事件、為糖尿病控制目標。
目前有更早期可預測CKD的檢驗：cystatin,proteinuria,creatine聯合應用。
近年來台灣，末期腎臟病人的盛行率（prevalence rate)約每百萬人中有2200人在接受洗腎（腎臟替代療法：血液透析或腹膜透析，甚至腎臟移植）。年發生率（incidence rate)為每百萬人中400多人。這兩樣數據、都是世界No1，而日本、美國則緊隨在後。雖然這兩年盛行率稍降低，但現今台灣正在接受腎臟替代療法，即俗稱之洗腎，約有6萬人，佔人口2300萬中的千分之2~3 ，但所耗費的健保資源卻佔千分之60~70 。
需用腎臟替代療法的病人，是屬於腎臟病較晚期（4、5期）的患者，若不接受，只有死亡一途。腎臟移植是比洗腎較優的方式，無論是生活品質，醫療資源的耗損，但腎臟的來源有其先天上的限制。台灣每年接受腎臟移植約400例，其中約一半是在境外（中國）進行，島內大多是屍腎移植，少數由親屬捐贈（有緩慢增加之態勢）。
接受血液透析的患者，無論机器如何先進，醫療照護如何完備，每年的死亡率，仍在15%以上。其死因，絕大部分是心血管事件！（冠心症、心衰、心包炎、心律不整、腦血管疾病）
那國人導致慢性腎臟病的原因為何？以前以CGN慢性腎絲球腎炎為多，現在糖尿病腎病變後來局上，佔了約四成，其後有高血壓、另外台灣特有的 ：服用中草藥（馬兜鈴酸，此成分廣布各种減肥、保肝、淸肺，的各种中藥中），以及長期服用非類固醇止痛藥NSAIDs,另外遺傳性ADPKD(多囊腎）也穩定地佔有1 %。
腎臟病如此可怕，但國內慢性腎病患者＂自知＂有腎臟病的只有百分之3.4 ！而其中第五期的尿毒症，自知率7成以上，第四期的腎衰竭期，自知率約4成，這表示
第一、二、三期慢性腎病患者的自知率是很低的，而偏偏對第四、五期患者，即使診斷出來，醫師所能做的，相當有限。而3A（eGFR45以上）以前的慢性腎病病患，若能早期介入，對一些高危險因子，如高血壓、糖尿病、蛋白尿、肥胖、代謝症候群、給予積極治療，雖不能痊癒，但可以延緩腎功能的衰退速度，少數甚至可以逆轉。
根據K/DOQI的分期，依據eGFR、分為五期:小於15，15-30，30-60，60-90，90以上。
eGFR是根據兩種公式：G-C,MDRD,使用Scr,年齡，性別，種族，（體重）為參數，所計算出來的。但這是針對美國人所設計的，黃種人應如何修正，則需一段時日後才知。
正常人腎臟功能約在20~30歲達到高峯，隨後每年以減少1cc eGFR 的速率衰退，高血壓者：每年減5cc,而DM則每年減約8cc。而積極控制血壓、血糖，可以減緩其減退之速率。血壓目標在130/80以下，HbA1c在7%以下，飯前150，飯後不超過180，且不發生低血糖事件、為糖尿病控制目標。
目前有更早期可預測CKD的檢驗：cystatin,proteinuria,creatine聯合應用。
大腸桿菌簡介
E Coli
要談大腸桿菌，先要談腸桿菌：這是一群居住在人、動物腸道、土壤、水的格蘭氏陰性菌、大多有菌毛，不形成孢子，少數有莢膜，有的有鞭毛，總共有超過700種，但會致病的不到20種。可將致病的腸桿菌分成3組：1，原本就是致病菌，如志賀痢疾，傷寒桿菌，
2，原來是人體內的移生菌，但因宿主免疫力低下，或侵入非原來移生地點而致病，又叫機會性感染。
3，原本移生菌，但從噬菌體phage,貭粒plasmid,而獲得毒力基因，而俱有致病力。
E Coli的抗原有：
O抗原：是菌膜的lipopolysaccharide脂多糖、所引發之抗體為Ig M
H抗原：是鞭毛蛋白，所引發之抗體為Ig G
K抗原：是莢膜蛋白
大腸桿菌在人所引起之疾病分為
1，急性胃腸炎類：為外源性感染
ETEC產生毒素，EIEC侵襲型,EPEC病理型,EHEC出血型，EAEC聚集型
2，非胃腸炎類似： 多為內源性感染
新生兒腦膜炎，敗血症，泌尿道感染，闌尾炎，腹膜炎，
外科傷口感染
1，在急性胃腸炎類中只有EHEC是從噬菌體Phage得到shigatoxin 志賀毒素的基因。Shigatoxin志賀毒素是由1個A subunit次單位，5個B subunits次單位組成，B和小腸絨毛細胞、腎上皮細胞的G3b受器結合，再由A把60S rRNA的28r RNA加以破壞，使60s rRNA無法和帶著氨基酸前來的aa-t-RNA結合，而阻礙了宿主細胞的蛋白質製造，而使細胞死亡！重症者會造成溶血尿毒症侯群Hemolytic uremic syndrome.
2，其餘能產毒素或黏附因子的大腸桿菌，則是經由交換貭粒來獲得這些毒素基因。
3，造成非胃腸炎感染的大腸桿菌，往往是源自宿主胃腸道中的原有移生菌，因移行到陰道，泌尿道，傷口，或意外吸入，各種導管的放置，再加上宿主免疫力低下，無論是年齡因素，糖尿病，使用免疫抑制藥，糖皮貭素，化療，放療所導致的。
公共衛生上，我們用食材，水貭中所含大腸桿菌的數目，作為評斷是否遭受到動物或人之排泄物汚染。
大腸桿菌易用消毒液或煮沸而滅菌，臨床上造成的胃腸炎感染，往往是生食或烹煮不完全，所造成的後果！美國漢堡O157H7事件，日本生牛肉事件，德國豆芽O104事件都是明証！
治療：
除非大腸桿菌從K P菌獲得ESBL的抗藥性，否則絕大多數使用頭孢素，aminoglycoside均有效。懷疑有ESBL則需使用carbapenam!
要談大腸桿菌，先要談腸桿菌：這是一群居住在人、動物腸道、土壤、水的格蘭氏陰性菌、大多有菌毛，不形成孢子，少數有莢膜，有的有鞭毛，總共有超過700種，但會致病的不到20種。可將致病的腸桿菌分成3組：1，原本就是致病菌，如志賀痢疾，傷寒桿菌，
2，原來是人體內的移生菌，但因宿主免疫力低下，或侵入非原來移生地點而致病，又叫機會性感染。
3，原本移生菌，但從噬菌體phage,貭粒plasmid,而獲得毒力基因，而俱有致病力。
E Coli的抗原有：
O抗原：是菌膜的lipopolysaccharide脂多糖、所引發之抗體為Ig M
H抗原：是鞭毛蛋白，所引發之抗體為Ig G
K抗原：是莢膜蛋白
大腸桿菌在人所引起之疾病分為
1，急性胃腸炎類：為外源性感染
ETEC產生毒素，EIEC侵襲型,EPEC病理型,EHEC出血型，EAEC聚集型
2，非胃腸炎類似： 多為內源性感染
新生兒腦膜炎，敗血症，泌尿道感染，闌尾炎，腹膜炎，
外科傷口感染
1，在急性胃腸炎類中只有EHEC是從噬菌體Phage得到shigatoxin 志賀毒素的基因。Shigatoxin志賀毒素是由1個A subunit次單位，5個B subunits次單位組成，B和小腸絨毛細胞、腎上皮細胞的G3b受器結合，再由A把60S rRNA的28r RNA加以破壞，使60s rRNA無法和帶著氨基酸前來的aa-t-RNA結合，而阻礙了宿主細胞的蛋白質製造，而使細胞死亡！重症者會造成溶血尿毒症侯群Hemolytic uremic syndrome.
2，其餘能產毒素或黏附因子的大腸桿菌，則是經由交換貭粒來獲得這些毒素基因。
3，造成非胃腸炎感染的大腸桿菌，往往是源自宿主胃腸道中的原有移生菌，因移行到陰道，泌尿道，傷口，或意外吸入，各種導管的放置，再加上宿主免疫力低下，無論是年齡因素，糖尿病，使用免疫抑制藥，糖皮貭素，化療，放療所導致的。
公共衛生上，我們用食材，水貭中所含大腸桿菌的數目，作為評斷是否遭受到動物或人之排泄物汚染。
大腸桿菌易用消毒液或煮沸而滅菌，臨床上造成的胃腸炎感染，往往是生食或烹煮不完全，所造成的後果！美國漢堡O157H7事件，日本生牛肉事件，德國豆芽O104事件都是明証！
治療：
除非大腸桿菌從K P菌獲得ESBL的抗藥性，否則絕大多數使用頭孢素，aminoglycoside均有效。懷疑有ESBL則需使用carbapenam!
訂閱：
文章 (Atom)