人類免疫不全病毒HIV

人類免疫不全病毒 流行病學： 至2009為止、3330萬HIV感染人數、95%在中低收入地區、男女各半、250萬小於15歲。這數字和1990年比起來增加4倍！原因是一方面感染人數不斷增加、一方面是抗病毒藥的有效、使病患生存延長所致。1997是HIV感染的高峰、現在每年的新發病例已減少21%、一年260萬、其中37萬小孩。至今HIV死亡病例達2500萬人。2009一年死180萬。全球曾大流行、現世界各地流行各有不同、2250萬、即三分之二是住在sub-Sahara Africa,當地人口只佔全球11%，現估當地人口10%以上HIV陽性、高危險族群則一半以上HIV陽性！而在東南亞、東亞、南亞2009有HIV陽性490萬、盛行率以泰國最高、但也不過1%多些，但因人口數龐大，所以總病人數是非常可觀的！臺灣2011統計累積病例2.1萬，7000發病、即愛滋，已死2900人、每年新通報1800人，靜脈毒癮除在2003，2004因發生群聚感染外，經入伍、入監前的強制篩檢、已大降，但因不安全性行為（未帶套）所導致、卻逐年增加趨勢！ 美國病例數自1981以來一路上升至1993達峰、隨著下降、1997HAART聯合3種以上的抗病毒藥使用、使得病例數及死亡大幅下降。現今美國新病例以男男同性戀為大宗、佔6成以上、臺灣也佔近3成、女性病例8成5是藥癮者、15%為異性戀者。愛滋寶寶、臺灣近3年為0•是因為施行產前篩檢。其實總結一句話：不安全的性行為是造成HIV感染高居不下之主因。 HIV病毒感染CD4淋巴球、造成直接、間接的死亡、凋亡，一般是以每年減少50至100的速度下降、當CD4數目降至500以下，使人體免疫系統失能、無法再代償，無法制止一些原本無法致病的致病菌感染，也叫肆機感染，無法壓制一些脫序的體內細胞生長，導致腫瘤的發生。HIV病人絕大多數是死於這些感染。但1997年後雞尾酒療法、HAART,就是聯合用藥、使死亡率大降至3.7%（臺）減少9成的死亡、病人存活延長、只比正常人少5至10年而已！跟本就是一種慢性病！ HIV的致病機轉 HIV是一RNA病毒、2股RNA,帶有9種基因，產生16種蛋白質，有外套膜envelope。 它的標的物是CD4淋巴球、用病毒表面的gp120蛋白和CD4受器接合(binding)，在宿主細胞表面的CCR5或CXCR4(chemokines受器）輔助之下，使gp41病毒蛋白得以和宿主細胞膜融合(fusion),讓病毒得以進入宿主細胞質內，在脫掉病毒殼capsid後，病毒RNA向著細胞核前進、此時病毒反轉錄酶根據病毒RNA,錄出DNA,此DNA進入細胞核，在病毒嵌入酶integrase的幫助下嵌入宿主DNA.根據此、病毒DNA再轉錄出、1：病毒RNA,2：病毒的信使RNA。病毒的mRNA再轉譯出病毒蛋白質。病毒RNA和病毒蛋白質向宿主細胞膜靠近、接著向外凸出、帶著一片宿主胞膜離去，此時包在內的病毒蛋白酶開始將病毒蛋白質切割成各個大小，這才完成病毒的複製大業，又可進入感染下一宿主細胞的循環。 從病毒的複製史、科學家針對，binding附著(adherence),fusion融合，reverse transcriptase反轉錄ˉ酶,integrase嵌入酶,protease蛋白酶，各個步驟設計出抑制藥物，用來阻斷病毒的複製過程。 1995,NEJM、何大一，就提出要用多重作用藥物聯合攻擊病毒，也就是HAART,所謂雞尾酒療法。果然經過多年、現死亡率降至3%！只要及早、配合治療、病人的生命周期只是不過比原先少5至10年、甚至有人認為無差！ HIV的病人並非死於HIV ,而是死於嚴重伺機感染及次發腫瘤！HIV感染後的病程，三個月內有些人會出現急性HIV感染症候，以發燒、喉嚨痛、皮疹、淋巴腺腫大來表現，很類似感染性單球症，及一般病毒感染。除非看診醫師有高度警覺性，否則就以一般上呼吸道感染，症狀治療了。此時病人CD4淋巴球會快速下降、再回升至原來水平，若未治療，CD4淋巴球以每年50至100的速度下降，直到CD4低於200，病人免疫系失代償，開始出現口腔、食道念珠黴菌感染、帶狀皰疹（1年2次以上），單純性皰疹，肺囊蟲肺炎（PJP),隨著CD4一路下降、一些罕見黴菌感染，臺、泰對青黴Penicillium marfeni,要高度警覺！肝炎（B,C,CMV),肝佔位性病灶（阿米巴膿瘍，肝癌，Karposi 肉瘤，淋巴癌），肺部感染（一般肺炎病原菌、TM,NTB,MAC)，隱球菌腦膜炎（頭痛、發燒、高腦壓；需每日放腦脊髓液），CMV腦炎，弓漿蟲腦炎,PML(JC),出現 Karposi肉瘤、淋巴癌。 HIV的歷史、可分成:無藥可醫期（pre-HAART),早期HAART(1997-1999),晚期HAART(2000-2002)。大部分病人進入臨床無症狀期，除非經由篩檢、否則無從知曉是否有感染HIV病毒。當CD4數目降至200以下，臨床症狀一一浮現、進入愛滋發病期。 在無藥可吃的時代、病患死亡率很高！1997出現HAART後、把死亡率降至3.7%。（臺灣） 因HIV 感染有急性期、無症狀期、愛滋症候群期，當然有症狀應該給予治療！那無症狀期呢？目前是不投藥、但需密切追蹤。從以前研究知道：發病與否、和CD4的數目、病毒量相關。所以就追蹤CD4數目、直到500以下，350以下開始投藥（DHHS),200以下投藥(臺CDC指引）。500以下就開始投藥，目前仍無共識。因HAART藥物種類多、顆粒多，再加上伺機感染的治療用藥、病人原有的糖尿病，高血壓，高血酯，潰瘍、用藥！這些藥物彼此之間一定會出現交互作用！而HIV感染目前藥物只能控治，無法停藥。所以何時投藥開始，一定要有明確實證，才能在藥物副作用及病人好處間拿捏。但也因此，指引一直根據最新報告、不斷更新update！DHHS,最後是10月發表的，臺灣CDC6月也發指引、參照1月的DHHs指引。 治療的時機 1:有症狀者，都應投藥治療。 2：孕婦也應治療、目的再保護胎兒。 3：有腎病變 4，有活動性B肝，且即將治療者。 5：無症狀，但HIV病毒量大，CD4少於200 ART(antiretrovirus treatment）藥物種類：臺灣現有的 1：NRTI核苷類反轉錄酶抑制劑:ABC(Abacavir),3TC(lamivudine),AZT(Zidivudine,TDF(tenofovir),D4T(stavudine) 2:NNRTI非核苷類反轉錄酶抑制劑:Efavirenz(EFV),Nevirapine(NVP),Etravirine(ETR)(2線） 3:PI蛋白酶抑制劑：ATV(Atazanavir),,LPV(Lopinavir),Ritonavir(RTV),DRV(Darunavir)（1、2線之間）TPV(Tipranavir)(2線）, IDV(Indinavir) 4:fusion inhibitor:融合抑制劑 ENF,(Enfuvirtide,)(2線) 5：Integrase inhibitor嵌入酶抑制劑：Raltegravir,RAL,介於1、2線間 6：CCR5 antagonist:MVC(Maraviroc) 藥物合併種類的選擇： 基本是用2種NRTI,再在PI,NNRTI, 中選1種。11月DHHS把Raltegravir也放入了。 處方regimens有：推薦（preferred),建議(alternative),有效（acceptable) 選擇時要思考到病患之個別差異性，順從性、患者有無慢肝、糖尿病、懷孕、高血酯，心血管病。 HAART服藥順從性低於95%時，即一個月3次以上未吃藥、就很快失效！ HAART治療過程、需監測HIV病毒量是否2個月內降2個log,即降至百分之1以下，4至6個月病毒測不到、即小於50。CD4要以每年100粒的速度上升。 何謂治療升敗？ 病毒量無法在治療6個月中降至200以下，或一度下降、但又回升。CD4無法升至baseline.出現臨床症狀。 HIV的傳染力 輸血：百分百，共用針：5成，懷孕、母傳胎兒、嬰兒：2至4成，肛交受方：千分之5，針扎：千分之3，一般性交：千分之1，口交：萬分之1以下。 人體液中不具HIV傳染力的： 汗水、口水、淚水、鼻涕、屎、尿，嘔吐物。 HIV的檢驗： 目前有口水快篩，20分知結果，（類似驗孕棒） 篩檢用敏感度高的ELISA,看有無抗體的存在。若陽性，一定要double check,作第2次，因有其他HTLV病毒會造成偽陽性。 一旦ELISA陽性，需加作weatern blot西方墨點：測HIV的抗原蛋白質：GP120,gp160,gp41,gp24,gp17... 所有檢驗都有空窗期，只是長短不一。即使測gp24,也有7天空窗。ELISA有2週。 用PCR測HIV病毒RNA, 歷年愛滋病毒感染通報個案危險因子分析發現，同性戀性行為是最重要的傳染途徑，其次為異性戀性行為，在2002年以前二者合計均佔90%以上，其實應説＂不安全的性行為＂為HIV傳播的主因！共衛的教育，才是減少HIV感染的最大利器！

2011德國的大腸桿菌事件

大腸桿菌Escherichia coli 1885第一次被描述為大腸共生菌。 它的完整DNA基因序列在1997全部定序出來了。 腸道菌Enterobacteriaceae為一群兼性厭氧葛藍氏陰性桿菌，屬於人類腸道致病菌的有：Sallmonella,Shigella,Yersinia,而屬於正常移生菌的有：Escherichia,Enterobacter,Klebsiella 大腸桿菌是人類腸道移生菌之一，但數量只有厭氧菌的Bacteroides species的20分之一，但它在厭氧的腸道、有氧的腸道外環境下都可生長，用來當作飲水、食材有無被糞便污染的指標。 根據它的O,H,K抗原、可分成700以上的血清型，其中造成溶血性尿毒症候群的O157:H7,1982在美國造成群突發事件。是太平洋西北地區細菌性腹瀉的第二名原凶、僅次於Salmonella. 可造成腹瀉的大腸桿菌(enterovirulent E coli,EEC)是根據其所擁有的毒素來分類: 1,ETEC:toxigenic，造成嬰兒、旅客的水瀉、不發燒、不發炎、不入侵腸道，產生LT、或加ST毒素，擁有fimbrial adhesins:CFA 1,CFA II,K88,K99 2,EIEC:invasive,造成痢疾般的腹瀉，有血、有黏液，入侵腸道在上皮內增殖，但不產生shiga毒素，有附著蛋白、但不是fimbriae 3,EPEC:pathogenic,造成嬰兒腹瀉、無燒、輕度發炎、可帶血、中度入侵（不如Shigella,EIEC),擁有黏附因子、使它可黏附在腸道細胞上，沒有LT,ST毒素，可能有Shiga like toxin 4,EHEC:hemorrhagic,造成小兒的出血性大腸炎，大量血便，中度入侵、有Shiga毒素，6~7%可併發出血尿毒症候群、附著素不明、可能有fimbriae 5:EAEC:aggregative,造成幼童持續性的腹瀉、不入侵、有shiga like toxin及hemolysin 各擁不同致病機轉。 致病性大腸桿菌的天然宿主有：人、牲畜、豬、雞羊肉 傳遞方式： 經由污染的飲水、牛奶、食材（牛肉、羊肉、雞肉、生菜） 臨床症狀 ： 通常吃下污染食材後，3至4天、出現腹瀉、腹痛、漸由水瀉轉成血便，2週內有6至7%的患者會演變成hemolytic uremic syndrome,致死率在老人可高達五成！ 治療； 支持療法、不主張使用抗生素、禁用immodium(loperamide),輸血、洗腎。 進入正題，2011,5~6月，德國發生的大腸桿菌群眾突發事件，凶手為O104:H4 原本以為是O157:H7,結果是屬EAEC的O104:H4,擁有製造Shiga toxin 2的基因，及一組抗藥因子的基因。 致病機轉 shiga toxin 在血行中和血管內皮、腎絲球內皮胞膜結和，阻止ADAMTS13酶的作用，導致小血管內的凝血、溶血性尿毒症。（臨床像TTP)， EHEC2001有一例、境外移入、美國小男孩。

抗糖尿病藥物

口服抗糖尿病藥物： （１）α-glucosidase inhibitor（糖苷酶抑制劑）： 例如Acarbose、Voglibose、Miglitol等。這類藥物主要作用為抑制胰臟α-amylase及腸內之α-glucosidase，因而抑制碳水化合物在腸道前端之分解及吸收，因此能有效的降低飯後血糖（70 mg/dl）及飯後胰島素濃度，減少動脈硬化之危險，並能輕度的降低空腹血糖（約20~30 mg/dl），及降低糖化血色素（HbA1c）約1%，它的好處是全身性副作用少（因不到2%被吸收並由腎排出），而且單獨使用不會引起低血糖反應，但副作用為腹脹或偶而腹瀉，且偶有引起腸阻塞及GPT升高的病例報告（0.006%），故不宜使用於有嚴重肝臟病變、腸道病變、或中度腎功能不足（serum creatinine >3.5 mg/dl）的病人身上。此外，如果病人體重在60公斤以下，每天服用劑量也不宜超過150 mg。其起始劑量為25 mg~50 mg（用餐前一刻服用），最高劑量最好不超過300 mg。此外，病人每天攝取碳水化合物佔總熱量50%以上者效果才會彰顯。 （２）雙胍類（Biguanides，BG）： BG為guanidine之衍生物，目前在使用BG之國家中均以使用Metformin為主。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl，HbA1c約2%。BG本身不會刺激胰島素之分泌，其控制血糖機轉為：1)抑制食慾2)延緩腸道吸收葡萄糖。3)促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用而增加葡萄糖在腸道中之利用，但因而產生乳酸鹽 (lactate)，如產生過多，極易造成乳酸中毒，特別在老人（65歲以上）或併有心、肺、肝、腎功能不佳者或接受顯影劑作X光攝影檢查者較易產生乳酸中毒，應為禁忌。4)加強胰島素在肝臟之作用，因此減少肝臟葡萄糖之生成。5)加強胰島素的週邊作用。BG類藥物之副作用，初服時可能有腸胃道的不適如厭食，噁心、甚或嘔吐、腹瀉等，但一般繼續服用都會消失，故最好與食物一起服用或飯後馬上服用可減少腸胃道的副作用。此藥偶而也會引起維他命Ｂ12的吸收不良而導致貧血及週邊神經症狀，故最好定期（一年一次）偵測血中維他命Ｂ12含量。BG每天最大劑量為2000mg（如使用長效型劑錠）、2550（如使用850 mg錠）、或3000 mg（其他藥錠），分成二或三餐後服用。值得一提的是，由於BG類藥物相較於其他類藥物，其價格較低、副作用較少、效果佳、不增加體重等優勢，因此美國糖尿病協會（ADA）及歐洲糖尿病協會（EASD）在2006年發表共同聲明：一致推薦將Metformin列入第2型糖尿病人（不論肥胖與否）的首選藥物。 （３）Thiazolidinedione（TZD）類衍生物（又稱Glitazone）： 這類藥物主要是加強胰島素的週邊及肝內作用而防止血糖的上升（主要是前者）。目前臨床上普遍被使用者為Rosiglitazone（Avandia梵帝雅，葛蘭素藥廠每天最大劑量8 mg）、Pioglitazone（Actos愛妥糖，武田藥廠，每天最大劑量45 mg）等。這類藥物主要作用為促進細胞核內peroxisome proliferator- activated receptor(PPAR)-gamma接受器之活性，因而加強了胰島素的作用。使用後血壓、TG及CRP會稍降，HDL及LDL稍升，對心血管事件的影響是利是害還需長期大型臨床試驗報告出爐方可下定論。不過值得注意的是在開始使用這類藥物頭一年內必須定期檢驗GPT、GOT，一旦肝指數上升至正常值上限的2.5倍以上則須注意，如果在三倍以上（二次）即應馬上停止使用。此外，此類藥物會使體重增加，並引起水分滯留，有心臟衰竭者不宜服用。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖30~40 mg/dl，HbA1c約1%。 （４）磺醯尿素類（Sulfonylurea，SU）： SU降血糖最主要之機轉為1)促進胰臟胰島素之分泌，特別是加強胰臟貝他（b）細胞對葡萄糖刺激而釋放胰島素之作用。因此這是SU降血糖之基本重要機轉。另有一些學者認為SU尚可抑制胰島a細胞分泌「昇糖素，glucagon」，故減少肝醣之釋出，有效的降低空腹血糖。2)增加胰島素之週邊效應。 SU刺激胰島細胞分泌胰島素之機轉：在β細胞膜上存在著一些SU接受器（140 kDa），它是ATP-依賴性「鉀離子通道」之一部份，一旦SU與SU接受器結合後，會使「鉀離子通道」關閉，鉀離子則在細胞內聚積，使細胞膜之電位差改變，因而打開了細胞膜上之「鈣離子通道」，鈣離子自細胞外湧入細胞內，增加了細胞內之鈣離子，終使含胰島素之顆粒被釋出β細胞外。SU起始劑量為每天半粒開始，約2至４星期後血中藥量呈穩定狀態後視血糖高低而增減，直到最大劑量為止。目前以第二代或第三代SU之使用為主。第二代SU藥物常用者為Glibenclamide（Euglucon優而康），Glipizide（Minidiab泌樂得）及 Gliclazide（Diamicron岱密克龍），最大劑量為Glibenclamide每天20mg、Glipizide 20mg（長效劑型）或40mg（短效劑型）及Diamicron每天120mg（長效劑型）或320mg（短效劑型）。服用時間以飯前30分鐘左右服用其對飯後血糖之降低較佳。此外SU每天之服用次數，應以每天不超過兩次為原則。近年來推出的第三代SU：Glimepiride（Amaryl瑪爾胰）為新型的SU，它與SU接受器結合部位（65 kDa subunit）異於其他SU結合部位（140 kDa subunit），因此它對心臟血管的影響較少。此外，Glimepiride（一錠2 mg）作用快但持久，屬於長效型藥物，因此一天給藥一次即可，開始劑量為每天1 mg，最大劑量為每天6至8 mg。一般來說，SU類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl，HbA1c約2%，血中creatinine>1.5mg/dl者應停用Glibenclamide，Cr>3mg/dl者應停用Diamicron及Glipizide，CCr<10ml/min者應停用Glimepiride。 （5）非磺醯尿素類（Non-Sulfonylurea）藥物（又稱Glinide）： 正常人在進食後β細胞會在3至10分鐘（最高峰在3~5分鐘間）釋出胰島素的第一個波峰「1st peak」，並跟著出現第二波峰「2nd peak」直至血糖恢復正常為止。第一個波峰的出現對立即飯後血糖的控制相當重要。由於第二型糖尿病人的胰島素第一個波峰消失，因此導致飯後血糖急速上升，也因而影響往後血糖甚至空腹血糖的控制，導致HbA1c的上升。Meglitinide這類藥物在葡萄糖協助下能更「快速」的釋出胰島素，類似常人進食後釋出胰島素的第一個波峰「1st peak」，因而抑制glucagon釋放而降低肝臟葡萄糖的釋出，而有效的控制飯後血糖的上升。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl，HbA1c約2%。臨床上最早發展並使用之Meglitinide為諾和諾德藥廠研發之Repaglinide（NovoNorm，諾和隆錠），它屬於Benzoic acid類之衍生物，它作用快，藥效短（不持續），加以它主要是經肝臟代謝（92%），且代謝物不具活性，因此中、高度腎功能障礙者，甚至接受血液透析之病人也可使用，其發生低血糖的機率也較SU低50%以上。此藥可在三或四餐前15分鐘內服用，每次0.5~4 mg，每天最大劑量為12 mg（進食三餐者）至16 mg（進食四餐者），所謂「one meal one dose，no meal no dose（一餐一劑，無餐無劑）」即是它的特色。此外，Novartis藥廠研發之Nateglinide (Starlix使糖立釋)屬於D-Phenylalanine的衍生物，其作用較Repaglinide更快更短，但降血糖效果較差，故低血糖機率也較低，一般劑量為60~120 mg tid，最大劑量為180 mg tid。 （6）DPP-4抑制劑（Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor）： 第1型類昇糖素胜肽（GLP-1）是由小腸（Ileum）的L細胞所分泌，它可以抑制昇糖素的上升、並能抑制食慾、延遲胃的排空時間，及促進餐後胰島素的分泌，因此可降血糖，被稱為Incretin（腸促胰島素分泌素）。Exenatide（Byetta）是首個合成之GLP-1類似物，於2005年通過美國FDA核准上市使用，除可降血糖外，體重亦可降低，惟由於GLP-1經由DPP-4快速代謝，血中半衰期才1分半鐘，其類似物Exenatide也必須每天注射二次，且胃脹噁心令人不適，病人接受度低，故發展經由抑制DPP-4因而增加內生性之GLP-1濃度以控制血糖乃應運而生，第一個DPP-4抑制劑Sitagliptin（Januvia，默沙東藥廠）已於2006年10月17日通過美國FDA核准上市使用，只須每天服用一顆，可降HbA1c約0.8%，此外，諾華藥廠所研發之Vildagliptin (Galvus)也正申請美國FDA審核中。 ＜三＞胰島素（Insulin）或胰島素類似物（Insulin analogue）治療： 如適當調整劑量，胰島素可降HbA1c 5%以上，可說是降血糖之最強武器，惟其產生低血糖之機率也最高，故必須小心使用。一般來說，如果使用2種口服抗糖尿藥物6個月或3種口服抗糖尿藥物9個月後病人之HbA1c仍高於7%，可考慮加上胰島素或其類似物治療（口服藥物不變），例如在睡前加上中效胰島素（NPH或Insulatard）或無峯胰島素Glargine(Lantus，Aventis藥廠)或Detemir（Levemir，諾和諾德藥廠）8至12單位（或0.15~0.2U/Kg），再以空腹血漿糖為目標（使其維持在90~130mg/dl）慢慢調整劑量。3個月後HbA1c仍高於7%者，應考慮加上短效胰島素Regular insulin或Actrapid，或速效胰島素Aspart（NovoRapid，諾和諾德藥廠）或Lyspro（Humalog，禮來藥廠）或Glulisine（Apidra，Aventis藥廠）。首先選擇一天中最豐盛之一餐或餐後血糖上升最大那餐於餐前注射短效或速效胰島素，並應停止刺激胰島素分泌之口服藥物（SU或Glinide），先以3單位（或0.05~0.1U/Kg）開始注射，注射短效者以下一餐餐前血糖（注射速效者以該餐餐後2小時之血糖）作為調整劑量之參考。3個月後HbA1c如仍高於7%者，再考慮在其他餐餐前也注射短效或速效胰島素，並停止所有SU或Glinide。 ＜四＞腸促胰島素分泌素模擬物Incretin mimetic（Exenatide，Byetta）： Exenatide（Byetta）是首個合成之GLP-1類似物，於2005年通過美國FDA核准作為以口服藥物無法達到血糖控制目標的第2型糖尿病病患之輔助治療，除可降血糖外，體重亦可降低。於早餐及晚餐前1小時各注射5至10mg。 ＜五＞胰澱粉多胜肽類似物（Amylin analog，Pramlintide、Symlin）： Amylin與胰島素均是b細胞所分泌，它可以抑制餐後昇糖素之分泌、並能抑制食慾及延遲胃的排空時間，因此在2005年通過美國FDA核准上市，作為協助胰島素降低餐後血糖之輔助治療。可於用餐前15分鐘內皮下注射Symlin 60~120mg（10~20單位），最好減少餐前胰島素劑量50%以防止低血糖之發生。其最大之副作用是噁心、嘔吐。 ＜六＞糖尿病之全方位治療（控制高血壓及血脂異常）： 糖尿病人較非糖尿病人有較高的心血管疾病罹病率及死亡率，尤其是併有高血壓或／及血脂異常（三酸甘油脂過高、small dense之低密度膽固醇LDL過高、高密度膽固醇HDL過低）者為甚。英國前瞻性糖尿病研究UKPDS發現血糖嚴格控制雖可顯著降低小血管病變，惟大血管病變之降低不太明顯，而血壓之控制對糖尿病大小血管病變之降低卻相當明顯，因此，「全方位」的治療對降低糖尿病患之死亡率非常重要且迫切。2001年美國NCEP第三版之ATP建議除非三酸甘油脂值超過500 mg/dl必須立即以Fibrate類藥物處理以防併發急性胰臟炎外，所有糖尿病人併有血脂異常者應先以Statin類藥物治療，並應視糖尿病人等同為「已發生過冠心病」者，使用Statin使其LDL-C低於100 mg/dl。2004年7月美國NCEP甚至更新其第三版ATP，建議高度心血管病患者（例如糖尿病併心肌梗塞患者）其LDL甚至可降至70 mg/dl以下！至於三酸甘油脂應控制在150 mg/dl以下而HDL-C在男性應高於40 mg/dl、女性高於50 mg/dl方可降低心血管疾病的發生。此外，對於併有高血壓之糖尿病患，應儘量控制其血壓在130/80 mm Hg以下（每天蛋白尿超過1 gm 者，更要控制在125/75 mm Hg以下），而所使用的藥物也應多所考量，例如：併糖尿病腎病變如蛋白尿者：應先使用ACE inhibitor或A-II receptor blocker。此外，美國糖尿病協會ADA建議：除非有禁忌（過敏、易出血、胃出血、21歲以下），否則40歲以上之糖尿病患者、或糖尿病男性、或抽煙、或併心血管疾病、併高血壓、併血脂異常、併蛋白尿、或家族有心血管疾病等患者，都應使用Aspirin（每天75~162 mg）以降低心血管疾病風險。

2型糖尿病藥物治療觀念的總結及分析2011

二型糖尿病的藥物治觀念之總結分析2011 1型糖尿病、自1921Benting分離出胰島素後、死亡率驟減、病患需一生注射胰島素。 2型糖尿病，Dr Defronzo提出糖尿病發病的過程，血糖是一連續性的變數（continuous variable),糖尿病的定義只能人為定訂一個數值、做為切割點。目前定義是空腹126，飯後200、HbA1C大於7%。正常人血糖空腹為108，飯後140。介乎之間稱葡萄糖耐受不全。 糖尿病的發生起源於身體組織對胰島素抵抗、beta細胞為了代償須增多胰島素的分泌。開始尚能完全代償時，則血糖在正常範圍，漸漸空腹時胰島素足以維持血糖正常、但當進食後、beta細胞無法分泌足以維持正常飯後血糖的胰島素，此為IGT葡萄糖耐受不全、再進行惡化、則beta細胞失代常、再也無法分泌足夠的胰島素、此為糖尿病。總結早在IGT時、對胰島素抵抗就隨時間不斷增加、IGT期、beta細胞分泌過度來達到完全代償、最終beta細胞凋亡待盡、且抵抗胰島素達高峰、病人臨床出現糖尿病症狀。 Defronzo提出＂惡兆八部曲＂＂ominous octet":指高血糖的造成、有8個面相：胰臟的beta細胞胰島素分泌不足、alfa細胞分泌過多升糖激素glucagon,肝臟分解肝糖過多、導致釋出過多葡萄糖，肌肉對血糖吸收不足、脂肪溶解脂質過多、血糖吸收太少、腎再吸收過多葡萄糖，腸道激素incretins(GIP,GLP-1)分泌不足、腦、神經系調控失常。這8個面相只有腦、神經遞質這部份沒有藥物，其於都有相對應之藥物！ 治療糖尿病的藥物種類： 胰島素：1921Benting,療效早於DCCT證實 SU:sulfonylurea:1946從用磺胺藥治傷寒過程、病患出現低血糖而得到靈感。療效於1997之UKPDS證實。1995才找到SU受器所在 BG:biguanide:1957法國發明、但美FDA1995才准入美、療效於1997之UKPDS證實。2001找出其作用處。 alfa glycosidase inhibiter:acarbose. 1998 repagitinide(Novonorm):速效、短效，作用雷同SU類,2005 TZD:thiazolidinedione:pioglitazone(Actos),rosiglitazone(Avandia),2005 DPP4 inhibiter:januvia,2005 amylin analogue GLP analogue 這些降血糖藥物的價值何在？ 1：防範小血管併發症：腎、視網膜、神經；減少25%,和降HbA1C、AC sugar相關 2：減少大血管併發症：心肌梗塞、腦中風；糖尿病患4成死於此，目前只在肥胖糖尿病患使用glucophage有益、其餘無EBM，和飯後血糖相關。 3:Beta細胞功能的保存、凋亡的減少：TZD最優、glucophage次之 4：低血糖的防範：glucophage,TZD,DPP4 inhibiter,acarbose都少！SU,insulin小心！ 5：避開體重增加的副作用：最不會：glucophage,DPP4 inhibiter,acarbose,最易：SU,TZD 6：其餘各個類組的特異副作用：骨質量疏鬆、骨折:TZD、心衰竭:TZD 1997UKPDS告訴我們傳統降血糖藥對2型糖尿病有效、且應早使用。減少25%小血管病變。beta細胞功能的衰退可早在確診糖尿病前12年、就出現了！也顯示即使治療糖尿病、beta細胞也是持續衰退。 1999，DECODE,Lancet,:無論空腹血糖之高低，只要飯後血糖高、則糖尿病患者的死亡率就增高。IGT者，吃Acarbose,減25%進入糖尿病、減三分之一成高血壓、減二分之一發生心血管事件、減九成發生急性心肌梗塞。 STOP-NIIDM:吃Acarbose,三分之一會血糖變正常，減少四分之一進入糖尿病。 2002，Nurse's health study(11.7萬人）：糖尿病患的心肌梗塞、中風危險、早在IGT時就開始了！ 2006，ADOPT,NEJM,Steven比較SU,BG,TZD的效益及其持久性：發現吃5年後：SU35%失效，glucophage29%失效，TZD(ROSI)15%失效。失效定義：AC超過180• 2007，NEJM,Nissen 提出吃TZD之Rosi,會多4成心肌梗塞，多6成所有心血管事件！造成沒人敢用•• 2008，Diabetes care,Kahn:吃TZD3年後、女性骨折、骨鬆增加！但男性無影響。 2010，REACH,吃glucophage對肥胖糖尿病患者、可減大血管併發症3成！是唯一有evidence base 的降血糖藥可降大血管併發的！ 傳統降血糖藥：指1995以前發明的藥。