再談流感

流感是一種黏液病毒屬於正黏液病毒科（family),本只局限在水禽、但在六至九千年前傳播至人類，正好和農耕、畜牧及都市化的時間點吻合。 人類行為的改變、人口的集中提供病毒、像流感、麻疹、天花、從動物變成可適應、感染人類。 流感數世紀以來廣為認知，但真正證實是病毒致病則是在1930年代的英國。流感英文為influenza,是源自義大利文，意思是＂影響＂、在中古世紀認為是因星球不正常的排列、造成惡劣氣候的影響。現在看來這種想法當然荒謬。但即使在中古世紀、人們也認知到有些疾病會一個傳一個，若是星相的影響，則無法解釋為何不是同時一起發病，而是一波一波。 在1892年流感大流行時，微生物學家Pfeiffer從死於流感病患肺中分離出一種新的細菌，他稱之為Hemophilus influenza.隨後大家都能從流感合併肺炎患者分離出此菌，大家一至認為此菌就是流感的病原。直到1918年又發生全球大流行，醫學界苦思想要製造疫苗來預防，但雖許多病患身上可分離出嗜血流感菌，但也有相當多患者分離不出，當時認為是培養技術不佳，雖然Peter Olitsky and Frederick Gates at The Rockefeller Institute.將病人鼻液用一種細菌無法通過的過濾器濾過，而過濾液仍能使兔子肺炎。但其他人重複實驗卻無法得出相同結果，再加上Oswald Avery (Rockefeller Institute）發展出chocolate agar 使得嗜血流感菌培養陽性率大增，讓眾人更深信不疑流感是由嗜血桿菌所引起的。 直到同在Rockefeller institute 研究豬隻霍亂的Shope,注意到1918、，1929在豬隻養殖廠發生兩次豬瘟大流行，症狀與人流感相似，於是嘗試從病豬檢體培養，果然也是長出嗜血桿菌，但是將此菌注射至一般豬隻、並無法出現豬瘟！但是檢體的過濾液卻能致病！表示致病因素在過濾液中。 1930年代，英國的國家醫學研究機構的三人，Wilson Smith, Christopher Andrewes, and Patrick Laidlaw (National Institute for Medical Research, UK）則從過濾液中分離出病毒，且證實其致病性。而且發覺1918年流感痊癒病人的血清具有可以中和此豬流感病毒作用，後證實1918那株病毒其實一直在豬隻中傳播至今！ 1932電子顯微鏡的上市，1930年代分子生物學的進步，了解到流感的致病原是病毒！ 流感病毒的蘆山真面目 屬單負股的RNA病毒，正黏液病毒科，外包覆著源自宿主，富含脂質的envelope,內有由Capsid保護著的,8節段病毒RNA..（PA,PB1,PB2,HA,NP,NA,M,NS),總基因長約14000個核甘，載有11種基因，是14種蛋白質的基因密碼所在。人基因有30億個核苷，大理石肺魚(marbel lungfish)有1500億個核苷。因是負股RNA,就必需先複製成正股RNA才能進行轉譯為蛋白質。 而把負股RNA複製成正股所需之聚合酶，病毒需自備，共有3種：PB1,PB2,PA. 聚合酶複製能力的強弱決定宿主病情之輕重。 流感病毒是使用血凝素和宿主細胞表面含唾液酸的受器結合而進入細胞內部，這是最關鍵的步驟，若有抗體對付血凝素、則宿主不會被感染。病毒表面還有另一蛋白叫神經氨酶，它可以將宿主呼吸道上皮表面的黏液加以分解，方便受器的露出，以利血凝素的附著、結合。另外在病毒裝配完成，即將脫離宿主時也需神經氨酶解開。克流感就是抑制神經氨酶而達到抑制病毒複製的目的。 PB2:是負責把宿主mRNA的cap加以分解、及合成引子primer PB1:是病毒聚合酶的核心亞單位 PB1-F2:會結合宿主細胞的粒線體、造成細胞凋亡，引發病變。 PA:是病毒聚合酶的亞單位，具蛋白酶功能，但真正作用不明。 HA:用來和宿主受器（唾液酸）結合 NP:不怕RNA酶之分解之蛋白質，和病毒RNA結合後，幫助其由細胞核移動至胞質中，也參與病毒之包裝及裝配。 NA:切斷唾液酸sialic acid,協助病毒之脫離 M1:在envelope下方形成一coating包住病毒RNA M2:為跨膜離子通道，使質子得以進入capsid,使胞內酸鹼質變酸，導至M1的不穩定，而使病毒RNA得以分離 NS1:抑制宿主mRNA出核，相對使病毒mRNA易出核，使宿主基因不表達干擾素，抑制T細胞的活化 NS2/NEP:協助病毒mRNA出胞核 流感病毒的命名格式如下: 型別/來源區域/病毒株號/分離年份(HN)。如：A/Taiwan/1/1986(H1N1)，表示它是1986年在台灣分離出而具有H1N1亞型的A型流感病毒，其病毒株編號為1。 B/Hong Kong/330/2001 ，表示它是2001年在香港分離出的B型流感病毒，其病毒株編號為330。 流感病毒是一種成功的病毒，因其不斷的變異，以及當不同株病毒同時感染同一素主時、可發生重組現象。RNA聚合酶不具備校誤之功能，所以約每1萬個核苷會出現一個錯誤，而流感病毒的基因組約1.4萬，所以每次複製約出現1至2個錯誤。複製越多，累積錯誤越多，人和黑猩猩的基因只相差1%，但同一宿主所分離出之病毒的基因可以相差4%.此種基因變異稱antigenetic drift抗原漂移，這種情況多發生在每年，造成地區性，季節性的流行。但若是整條RNA和其它株病毒發生交換，稱為 antigenetic shift抗原遷移，這種情況大約每20-30年發生一次，但會造成全球性大流行。 流感有A,B,C三型，C型原則對人不致病，B型只感染人，但A型流感可感染哺乳動物，鳥類。A型流感幾乎都來自禽類，它在野生水禽的消化系統中生存，但並不致病。因而可不斷隨著其遷徙時不斷傳播。也因其可同時感染哺乳動物，禽類，所以20世紀幾次大流行都是源自東亞、東南亞，因為此地區生活習慣常是人、獸、禽雜處。 對病毒抗原尤其是血球凝集素所產生的免疫反應，可以減少被感染的可能性，即使被感染也可減輕疾病嚴重度。但是對某一病毒株或其亞型產生的抗體，對其他病毒株或其亞型並無法提供或僅能提供部分保護作用。同樣的，如果病毒出現新的變異，原有的抗體也無法完全發揮保護作用。 歷史上的大流行 人類近代史上有三次流感大流行，皆由A型流感病毒引發，每一次都造成龐大的死傷。(1)1918年西班牙流感：1918年至1919年，H1N1型流感分別在法國、美國波士頓及非洲開始爆發，在全球傳播，導致罕見的嚴重性及致死率，達百分之2，死亡人數約2000至4,000萬。死亡曲線呈W型，而非往年的U型，中間多一高峰，死亡者有許多是二十至三十歲，身體健壯的年輕人，這和往常死者多5歲以下，65歲以上情況不同！但十八個月後疾病突然消失。 (2)1957年亞洲流感：1957年至1958年的H2N2型流感，死亡人數估計為200萬。 (3)1968年香港流感：1968年至1969年的H3N2型流感，死亡人數估計為100萬。 隨著科技的進步，目前已有能力還原出1918年西班牙流感的病毒基因序列，科學家從三位受害者保留下來的肺部組織中，將史上死傷最慘重的1918年流感病毒在實驗室內重生(resurrection)，並成功的感染實驗動物及造成100%的致死率，於是拼湊出完整面貌。重現這病毒，讓科學家研究它高致死率原因，追查其起源。 新型流感 流感病毒之基因容易突變，並可存在於多重宿主，當不同來源的流感病毒發生重組，常使抗原發生重大改變，或因不明原因，造成症狀及感染宿主發生變化之新病毒，即為「新型流行性感冒(novel influenza)」之概念。 在防治上，「新型流感」係指民眾就醫後，其臨床症狀、流行病學資料符合採檢條件，並經檢驗結果確認其為A型流感病毒，且亞型為H1、H3以外者。人類感染禽流感亦屬於新 型流感之一。 流感之實驗室診斷 (1)病毒培養： 傳統上，取鼻咽或喉頭拭子檢體於雞胚胎培養，缺點為費時，約需3至10天。 (2)檢測病毒RNA： 利用反轉錄聚合酉每鏈反應(RT-PCR)等分子生物學檢驗方法，可較快且準確地作出診斷。結果可在1天內得知，是目前最受歡迎的檢測方法。 (3)快速抗原診斷法: 取鼻咽或喉頭拭子檢體，檢測流感病毒抗原，可在30分鐘內得知結果，但其敏感性及專一性較差。 (4)檢測血中抗體： 必須檢測急性期與恢復期血清，比對是否抗體陽轉或4倍以上上升，需兩週以上才可得知結果，因此通常只用於流行病學之調查。 禽流感 禽流感是由禽型流行性感冒病毒感染所引起，所有的禽型流行性感冒病毒都是A型流感病毒，宿主有雞、鴨、鵝、水鳥、鯨魚、海豹及水貂等。病毒在自然宿主野鴨的消化道表皮細胞繁殖，但不致病，僅在糞便內排出病毒，且可達兩個星期之久。其他家禽若接觸到此種糞便，便可能吸入病毒至呼吸道內而發病。一般而言，禽流感病毒可分為高致病性和低致病性兩種，受高致病性禽流感病毒感染的鳥類，家禽致死率可高達80%以上。最近被高度注意的高致病性禽流感病毒主要為H5N1流感病毒，此禽流感病毒亞型最初於1961年在南非從鳥類(燕鷗)中首次分離。H5N1病毒在鳥類中傳染性非常強。 H5N1病毒在人類身上的增生效率不佳, 直接傳給人類相當罕見。然而近年來情況卻悄悄地發生了變化。禽流感的傳播已經跨越了原先的物種範圍，開始侵襲人類，而其高致死率也引起廣泛的注意。人類感染禽流感後，潛伏期一般為2-5天，症狀與其它流感相似，主要為發燒、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、全身不適，有些會有噁心、腹痛、腹瀉、稀水便等消化道症狀，超過6成的患者可見肝指數 異常，病情嚴重者會發展成進行性肺炎、急性呼吸窘迫症、肺出血、腎衰竭、敗血症休克等多種併發症，甚至死亡。死亡率高達3分之2！ 禽流感病毒在禽類造成的大流行在文獻上並不少見，而造成人類的感染則是到1996年才首次被發表出來。隔年(1997年)，在香港即發生18例人類感染禽流感病毒(H5N1)，其中6人死亡。 2005年1月起，發生在越南的個案，其流行病學有了明顯的改變： 病例集中在北部，年齡層變大，病例持續發生，暗示著傳染方式的多樣性以及病毒在環境中存在的時間延長；而死亡率的降低，甚至出現無症狀的感染個案，則反映著病毒正逐漸調適中。而病毒學的分析也顯示，這些從人類分離出來的H5N1病毒都來自禽類，並未發生基因重組的現象。 但2005年分離出來的病毒已有抗原微變(antigenic drift)的情形，這代表病毒正逐漸調適人類細胞的接受器。 台灣目前並無發現高致病性的H5N1病毒，2003年於彰化縣及嘉義縣養雞場檢出之病毒均為H5N2家禽流行性感冒弱毒株。 20世界的幾次全球大流行： Major flu pandemic strains of the twentieth century： Year Designation Common name 1900 H3N8 (none) 1918 H1N1 Spanish flu西班牙 1957 H2N2 Asian flu亞洲 1968 H3N2 Hong Kong flu香港 1977 H1N1 Russian flu蘇聯 1997 H5N1 Avian flu禽